[发明专利]一种3-（3-苯基氨磺酰基-苯基）-丙烯酸酯的制备方法

说明书

技术领域

 本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种Belinostat中间体3-（3-苯基氨磺酰基-苯基）-丙烯酸酯（Ⅰ）的合成方法。

背景技术

抗肿瘤药物Belinostat目前处于三期临床阶段，是一种脱乙酰基组蛋白抑制剂，治疗领域包括复发和难治的外周T-细胞淋巴瘤。

3-（3-苯基氨磺酰基-苯基）-丙烯酸酯（Ⅰ）是Belinostat合成中的重要中间体。该中间体的现有的合成路线有两条，具体如下：

路线一（WO230879）：

该路线反应步骤较长，并且后处理繁琐，导致最终收率较低。

路线二（WO2009040517）：

该路线通过“一锅法”合成目标产物，合成过程虽然较简便，但副产物多，后处理繁琐，且收率较低，不利于成本控制和工业化生产。

发明内容

为了克服上述制备方法中存在的缺陷，本发明公开了一种两步合成3-（3-苯基氨磺酰基-苯基）-丙烯酸酯（Ⅰ）的制备方法，此方法生成杂质少，后处理简单，收率高，可达80%，更符合工业化生产的要求。其路线如下：

其中：R为H，C1-C3直链或支链烷基，苄基，苯基或烷基取代的苯基等。

1. 在50℃左右非质子性溶剂中，间溴苯磺酰氯与苯胺在催化剂作用下进行亲核取代，得到中间体3-溴-苯基氨磺酰基苯（Ⅱ）；

2. 在80℃左右甲苯中，化合物（Ⅱ）与丙烯酸酯在缚酸剂、三（邻甲基苯基）膦和醋酸钯作用下对接得到所述3-（3-苯基氨磺酰基-苯基）-丙烯酸酯（Ⅰ）。

其中非质子性溶剂选自甲苯、乙苯、四氢呋喃、1、4-二氧六环等，优选四氢呋喃。

其中催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶，优选4-吡咯烷基吡啶。

其中缚酸剂选自二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺，优选二异丙基乙胺为缚酸剂。

具体实施方式

以下的实例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。

实施例: 3-溴-苯基氨磺酰基苯（Ⅱ）的合成

实施例（1）：向1L三口瓶中加入18.5g 苯胺、0.045g DMAP、200ml甲苯，搅拌均匀；搅拌加热，内温为40℃，一次性加入间溴苯磺酰氯固体，搅拌反应，内温升高，停止加热；10min后取样点板，间溴苯磺酰氯已反应完；反应液用稀盐酸和水洗至中性，分液，有机相旋干得类白色固体20.5g，收率90.7%。MS：313.18[M-H]^-

实施例: 3-溴-苯基氨磺酰基苯（Ⅱ）的合成

实施例（2）：向1L三口瓶中加入18.5g 苯胺、0.045g DMAP、200ml乙苯，搅拌均匀；搅拌加热，内温为40℃，一次性加入间溴苯磺酰氯固体，搅拌反应，内温升高，停止加热；10min后取样点板，间溴苯磺酰氯已反应完；反应液用稀盐酸和水洗至中性，分液，有机相旋干得类白色固体19.5g，收率86.2%。MS：313.18[M-H]^-

实施例: 3-溴-苯基氨磺酰基苯（Ⅱ）的合成

实施例（3）：向1L三口瓶中加入18.5g 苯胺、0.05g PPY、200ml四氢呋喃，搅拌均匀；搅拌加热，内温为40℃，一次性加入间溴苯磺酰氯固体，搅拌反应，内温升高，停止加热；10min后取样点板，间溴苯磺酰氯已反应完；反应液用稀盐酸和水洗至中性，分液，有机相旋干得类白色固体21.2g，收率93.7%。MS：313.18[M-H]^-

实施例: 3-溴-苯基氨磺酰基苯（Ⅱ）的合成

实施例（4）：向1L三口瓶中加入18.5g 苯胺、0.05g PPY、200ml乙苯，搅拌均匀；搅拌加热，内温为40℃，一次性加入间溴苯磺酰氯固体，搅拌反应，内温升高，停止加热；10min后取样点板，间溴苯磺酰氯已反应完；反应液用稀盐酸和水洗至中性，分液，有机相旋干得类白色固体19.8g，收率89.1%。MS：313.18[M-H]^-

实施例：3-（3-苯基氨磺酰基-苯基）-丙烯酸乙酯的合成