[发明专利]一种（1R,2R）-1,2-环己烷二甲醇二芳基磺酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及（1R,2R）-1,2-环己烷二甲醇二芳基磺酸酯的工艺合成技术。

 

背景技术

阿西马朵林是一种κ-阿片受体激动剂，是治疗肠易激综合征(IBS)的有效药物，目前正处于三期临床研究阶段。临床研究表明阿西马朵林可升高IBS患者的敏感阈值，耐受性良好，具有良好的应用前景。

鲁拉西酮是日本住友制药公司开发的一种非典型抗精神病药物，是一种具有双重作用的新型精神病药物，对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效。（1R,2R）-1,2-环己烷二甲醇二磺酸酯是鲁拉西酮合成中的重要中间体。

现有的（1R,2R）-1,2-环己烷二甲醇二甲磺酸酯的合成方法即：

具体过程：将（1R,2R）-1,2-环己基二甲醇溶于乙腈或氯仿中，加入三乙胺，冰浴条件下缓慢滴入甲磺酰氯，保持冰浴一小时后室温反应三小时，结束反应后体系水洗。有机相干燥后浓缩，浓缩液加乙醚析晶后过滤即可得到目标产物（1R,2R）-1,2-环己烷二甲醇二甲磺酸酯（EP0464846A）。

该路线存在以下不足：一，所用原料甲磺酰氯为剧毒品，其购买与使用受严格控制，不适合大规模生产。二，所得（1R,2R）-1,2-环己烷二甲醇二磺酸酯在HPLC方法下无紫外吸收，没有合适的HPLC方法检测。三，收率较低，不足60%。

发明内容

为了克服上述技术方案中存在的缺陷，本发明涉及了一种合成（1R,2R）-1,2-环己烷二甲醇二芳基磺酸酯的优良方法，即使用（1R,2R）-1,2-环己基二甲醇与芳烃类磺酰氯在疏水性溶剂中，在缚酸剂的作用下发生偶联反应，再经过洗涤、萃取、干燥、蒸馏后得到（1R,2R）-1,2-环己基二甲醇二芳基磺酸酯。

本发明R为甲基、乙基、丙基、异丙基等直链烃类和卤素，优选对位甲基，间位氯。

溶剂选用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或环己烷等疏水性溶剂，优选二氯甲烷。

缚酸剂选用碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶，优选三乙胺。

控制反应温度在-50℃～50℃范围内，优选-20℃～20℃。

反应物投料比（1R,2R）-1,2-环己烷二甲醇：三乙胺：芳烃类磺酰氯为1:1.3:1.9～1:4.1:4.7，优选1:1.5:1.9～1:3.8:3.9。

本发明的最大优点在于：一、以芳烃类磺酰氯为原料，与甲磺酰氯相比毒性降低、采购无限制、工业化生产操作安全性提高。二、所得目标产物引入紫外吸收基团，实现质量HPLC监控可操作性。三、与原工艺相比，本发明收率更高。

具体实施方案

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施实例：（1R,2R）-1,2-环己烷二甲醇二对甲苯磺酸酯的合成

实施例1

将（1R,2R）-1,2-环己基二甲醇100.0g与吡啶175.4g一起加入1500ml乙酸乙酯中冰浴搅拌1h，加入370.2g对甲基苯磺酰氯后保持室温反应至结束，共反应15h。将反应结束后得到的溶液先后以水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和盐水洗涤至无色透明，减压蒸馏除去大量溶剂得到白色固体158.8g，收率50.6%。

HRMS: C₂₂H₂₈O₆S₂ for +, calculated 452.58, found 452.29

比旋度：+19.5°

(¹H-NMR(400MHz，DMSO);δ(ppm)：δ7.74-7.72（d，4H）, δ7.48-7.46（d，4H）, δ3.88-3.77（m，8H）, δ2.50（s，6H）, δ1.57-1.46（t，6H）, δ1.07-1. 03（t，4H）)

实施例2

将（1R,2R）-1,2-环己基二甲醇100.0g与无水碳酸钾175.4g一起加入1500ml氯仿中冰浴搅拌1h，加入370.2g对甲基苯磺酰氯后保持冰浴反应至结束，共反应15h。将反应结束后得到的溶液先后以水、饱和碳酸氢钠溶液及饱和盐水洗涤至无色透明，减压蒸馏除去大量溶剂得到白色固体151.6g，收率48.3%。

实施例3