[发明专利]一种富马酸喹硫平有关物质及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物的相关物质，尤其涉及一种富马酸喹硫平有关物质及其制备方法和用途。

背景技术

富马酸喹硫平(Quetiapine Fumarate)(结构如式Ⅱ所示),化学名是11-[4-[2-(2-羟基乙氧基）-乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓半富马酸盐。分子式C₂₁H₂₅N₃O₂S·1/2C₄H₄O₄，商品名为Serouel(思瑞康)。富马酸喹硫平属第二代非经典抗精神病药物，为二苯并硫氮杂卓类药物，是5HT₂和多巴胺D₂受体拮抗剂。临床上主要用于治疗精神分裂症。

喹硫平的合成路线为：以IV为原料，经三氯氧磷氯化生成III，III与哌嗪反应生成V，V与2-氯乙氧基乙醇反应生成喹硫平（II）。其中III直接与2-[2-（1-哌嗪基）乙氧基]乙醇反应也可制得喹硫平。

生成的喹硫平会和中间体III反应生成化合物I,成为喹硫平的有关物质。

有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，因此需要进行分离鉴定、来源分析、安全性研究和杂质限定确定等，要完成这些复杂的工作，首先需要得到有关物质，因此对结构如式Ⅰ所示的有关物质进行合成并作为杂质对照品，对终产品的质量控制有着重要的意义。

因此，本领域迫切需要提供一种简便、有效地合成式Ⅰ化合物的方法。

发明内容

本发明旨在提供富马酸喹硫平合成中涉及的有关物质及其制备方法和用途。

在本发明的第一方面，提供了一种结构如式Ⅰ所示的化合物，

在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：将结构如式Ⅱ所示的化合物与结构如式Ⅲ所示的化合物在进行反应，得到如上所述的本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物；

在另一优选例中,所述反应在强碱性条件下进行，所用的强碱选自钠氢或钠；更优选为钠氢。

在另一优选例中，所述反应在选自下述的一种或两种的溶剂中进行：苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲酰胺；更优选为甲苯。

在另一优选例中，所述反应的温度为20-120℃；更优选为110-115℃。

在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物的用途，用于结构如式Ⅱ所示化合物的质量控制；和/或在结构如式Ⅱ所示化合物原料和/或制剂有关物质检查时作为杂质对照品。

在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，其中含有结构如式Ⅱ所示的化合物和结构如式Ⅰ所示的化合物。

在另一优选例中，以所述药物组合物的总重量计，其中结构如式Ⅰ所示的化合物的含量小于等于1%；更优选小于等于0.1%。

据此，本发明提供了一种简便、有效地合成式Ⅰ化合物的方法。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，首次使用简便而有效地方法合成了富马酸喹硫平合成工艺中涉及的有关物质。在此基础上，完成了本发明。

如本文所用，“化合物Ⅰ”、“式Ⅰ化合物”和“结构如式Ⅰ所示的化合物”可以互换使用，都是指下述化合物：

依此类推，其他使用罗马字母表示的化合物也是这样的含义。

本发明涉及的化合物列表如下：

如本文所用，“有关物质”是指在药品生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。

化合物及其制备方法

本发明提供了一种富马酸喹硫平合成工艺中涉及的有关物质，即式Ⅰ化合物，并且提供了该化合物的一种制备方法，即以式Ⅱ化合物作为起始物，在相关溶剂中与结构如式Ⅲ所示的化合物反应而得到式Ⅰ化合物。

具体地，式Ⅰ化合物的制备方法有两种方式，一种方式包括下述步骤：

第一步，将含有结构如式Ⅱ所示的化合物的有机溶液和强碱混合，加热至回流温度反应2－4小时后，冷却至常温（15-30℃，优选20-25℃），得到反应液1；

第二步，将反应液1和含有结构如式Ⅲ所示的化合物的有机溶液很好，加热至回流温度，得到结构如式Ⅰ所示的化合物。