[发明专利]用于马来酸氟吡汀分析中的参比化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于马来酸氟吡汀分析中的杂质化合物A、B、C、D、E及其在马来酸氟吡汀药物分析中的应用。

背景技术

马来酸氟吡汀，化学名称2-氨基-3-乙酰氨基-6-（p-氟苯氨基）-吡啶，乙基-2-氨基-6-[(p-氟苯基)氨基]-3-吡啶-氨基甲酸马来酸盐：

分子式：C₁₅H₁₇FN₄O₂·C₄H₄O₄，分子量：420.41

马来酸氟吡汀是选择性神经元钾通道开放剂，是一种作用于中枢神经系统的非阿片类镇痛药，不产生依赖性和耐受性。马来酸氟吡汀通过激活神经细胞膜上G蛋白偶联的K⁺通道.K⁺外流稳定静息膜电位。细胞膜活性降低，从而间接地抑制了NMDA受体的激活。治疗浓度的马来酸氟吡汀不与а₁、а₂、5-HT₁、5-HT₂、多巴胺、苯二氮卓、阿片、中枢M和N受体结合。

据相关文献报道，马来酸氟吡汀的副作用常见与剂量相关的不良反应包括嗜睡、眩晕、口干和各种胃肠症状。McMahon等报道，1300多例疼痛患者在美国26个研究单位进行了双盲随机临床试验，结果显示，氟吡汀最常见的反应为嗜睡反应(约10%)。Herrmann等报道，给200例患有关节炎性慢性疼痛者进行12个月的治疗，结果发现，无耐受性发生，最常见的不良反应为嗜睡、眩晕、口干和瘙痒，其发生率分别为9%，11%，5%及9%。Herrmann等又报道，191例慢性疼痛者进行为期1年的多中心开放性研究，结果氟吡汀能被患者较好地耐受，长期应用无耐受性和依赖性出现，临床试验未出现戒断症状。Heusinger等也报道，1174例疼痛者进行多中心试验，用药3d～8周，结果与镇痛新相比，患者能较好耐受。氟吡汀无阿片类药物所致的呼吸和心血管抑制作用，对患有肺气肿、支气管哮喘、肺纤维化的患者均无呼吸抑制作用。这正是新型镇痛药氟吡汀的优势所在，这可能与其镇痛机制与阿片类不同有关。

马来酸氟吡汀的制备工艺文献多采用经过ANFP还原后与氯甲酸乙酯反应的方法来制备。目前的反应中，对硝基的还原均是在高压加氢的条件下，在高压条件下吡啶环会发生耦合，从而引起副反应的发生。

马来酸氟吡汀的合成过程：

马来酸氟吡汀的标准中对杂质的质量标准的控制只限制杂质D14461和D13085的含量。目前没有对马来酸氟吡汀的其他杂质进行研究，也没有公开关于马来酸氟吡汀杂质来源的详细研究报道。

D14461和D13085杂质的结构式如下：

申请人在马来酸氟吡汀制备及储存过程中还发现了新的杂质A、B、C、D、E：

实验过程中我们发现，马来酸氟吡汀及其不稳定，样品在放置过程中非常容易变色，进而影响样品测定的准确性，因此需要在特定的条件下操作，如：避光，配样后保存于避光的温度较低的条件下保存。长期和加速稳定性实验过程中，有关物质的含量随着放置时间的增长而增加，且马来酸氟吡汀在放置一段时间后，会出现致敏性反应。因此，发现并控制好马来酸氟吡汀的杂质可以有效的提高产品的质量和安全性。

发明内容

本发明目的在于提供马来酸氟吡汀的杂质A、B、C、D、E，本发明所述杂质A、B、C、D、E的化学结构式，分别如下：

化合物A：

化合物B：

化合物C：

化合物C可为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、乙二酸盐

化合物D：

化合物E

本发明还提供杂质A、B、C、D、E的制备方法。

杂质化合物A制备过程：

称取马来酸氟吡汀，加入无水甲醇，加热，搅拌溶解，柱层析过滤，分别以二氯甲烷：甲醇混合液进行洗脱，得到化合物A。

优选的，杂质化合物A的制备过程在实施例1中。

化合物A的NMR：H化学位移：8.25，7.31，7.05，6.82，5.99，5.04，4.48，4.04，3.39，1.22；

杂质化合物B的制备过程：