[发明专利]鹅去氧胆酸及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及鹅去氧胆酸【Chenodeoxycholic acid(CDCA)】在抗血小板聚集方面的新用途及其在预防和治疗动脉血栓性疾病中的应用。

技术背景

随着生活水平的提高，中风、冠心病等动脉血栓性疾病已成为威胁我国和发达国家人民健康的头号杀手。因此，对心脑血管血栓性疾病的防治十分重要。血小板异常激活引起的血管内血栓形成是动脉血栓性疾病冠心病和中风的病理基础，其过程包括血小板的聚集和铺展，故抑制血小板激活的抗血小板药是预防与治疗这类疾病的主要手段。目前临床上广泛应用的抗血小板药包括有环氧化酶抑制剂阿司匹林，噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷（prasugrel）、血小板纤维蛋白原受体拮抗剂盐酸替罗非班（TirofibanHydrochloride）和磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑（Cilostazol）。这些药物或具有胃肠道毒性，或具有出血倾向等副作用，且在临床应用中有耐受和抵抗现象，局限了它们的应用,使冠心病和中风的治疗效果仍未尽如人意。

当血管破损时，血小板受到损伤部位激活因素刺激出现血小板的聚集，成为血小板凝块，起到初级止血作用，接着血小板又经过复杂的变化产生凝血酶，使邻近血浆中的纤维蛋白原变为纤维蛋白，互相交织的纤维蛋白使血小板凝块与血细胞缠结成血凝块，即血栓。同时血小板的突起伸入纤维蛋白网内，随着血小板微丝（肌动蛋白）和肌球蛋白的收缩，使血凝块收缩，血栓变得更坚实，能更有效地发挥止血作用，这是二级的止血作用。伴随着血栓的形成，血小板会释放很多细胞活性物质，包括致密颗粒、α颗粒和血小板源性的微颗粒，其中含有ADP、5-羟色胺、血小板第4因子、β血栓球蛋白、凝血酶敏感蛋白、细胞生长因子、血液凝固因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅻ和血管通透因子等多种活性物质，这些活性物质通过激活周围血小板，促进血管收缩，促纤维蛋白形成等多种方式加强止血效果。而有些物质则可加强损伤部位的炎症和免疫反应。

中风主要是由于供应脑部血液的动脉出现粥样硬化和血小板聚集形成血栓，使管腔狭窄甚至闭塞，导致局灶性脑梗死。因急性脑供血不足而发病。而冠心病的发生是由于冠状动脉内的粥样硬化斑块发生破裂或糜烂，激活血小板粘附、聚集而形成血栓所致。因此，抑制血小板聚集形成血栓已成为预防和治疗中风和冠心病的核心环节，干预的靶点应该是血小板，凝血酶，已形成的纤维蛋白和其他血液因子。此外血小板的异常聚集参与了具有高凝状态的病毒性疾病、肿瘤疾病、冠心病、中风、高血压、白血病、弥散性血管内凝血（DIC）等疾病的病程。抗血小板（即抑制血小板聚集）药物对这些疾病有良性影响。

鹅去氧胆酸Chenodeoxycholic acid(CDCA)的化学名为3a,7a-二羟基-5p-胆甾烷-24-酸，分子式C24H40O4，分子量392.58，是一种白色或淡黄色针状晶体。鹅去氧胆酸是内源性、疏水性的初级胆汁酸，存在广泛，在鸡、鸭、鹅、猪、羊等动物和人的胆汁中，都有相当比例的存在。1848年首次在鹅胆汁中发现，1972年美国、英国相继报道鹅去氧胆酸能溶解X线可透射的胆结石。1975年，鹅去氧胆酸写入药典，临床上用于治疗肝胆疾病、胆结石症，对胆固醇型胆结石有很好的溶解作用，同时用于镇咳、平喘等。鹅去氧胆酸扩大胆汁酸以利于胆固醇以微胶粒状态溶解，还能抑制肝细胞排泄胆固醇，以负反馈机制减少胆固醇合成，也可降低小肠对胆固醇的重吸收。经研究证实鹅去氧胆酸能影响胆固醇合成，减少肝细胞制造胆固醇，使胆汁中胆固醇与胆酸的比例适度，并有较强的利胆作用，同时有显著的抗菌作用。鹅去氧胆酸在抗血栓形成方面的用途尚未报道。本发明首次发现鹅去氧胆酸在体外同时具有抗血小板聚集作用及抗血小板铺展的作用，且口服后具有明显的抗血小板聚集作用。

发明内容

本发明提供鹅去氧胆酸在抗血小板聚集和血栓形成方面的新应用，其优点为：体外实验显示可抑制多种激动剂诱导的血小板聚集，且具有抗血小板铺展的作用，小鼠口服鹅去氧胆酸实验显示其具有良好的抗血小板效果。

具体而言，本发明的鹅去氧胆酸（Chenodeoxycholic acid(CDCA)）的化学名为3a,7a-二羟基-5p-胆甾烷-24-酸，其具有式（Ⅰ）的结构，其化学式为：分子式C₂₄H₄₀O₄，分子量392.58。