[发明专利]一种L-α-甘磷酸胆碱的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于手性有机化学和药物制备技术领域，具体涉及一种制备L-α-甘磷酸胆碱的化学合成方法。

背景技术

L-α-甘磷酸胆碱（L- α-Glycerophosphoryl Choline，L-α-GPC）是天然存在于人体内的一种水溶性磷脂代谢产物。根据专利GB2058792报道，在机体内它属于胆碱酯酶抑制剂，能穿过血脑屏障，是合成乙酰胆碱和磷脂酰胆碱的必要胆碱源。L-α-甘磷酸胆碱可以改善不同年龄阶段人群的认知和记忆能力，具有促进青少年体内生长激素的释放，间接帮助其长高的作用。日本专利JP2009155337报道，L-α-甘磷酸胆碱对老年人有抗高血脂，保护血管，尤其对预防和治疗老年痴呆症（AD）有显著作用，可以有效的改善老年痴呆这种神经元退行性疾病。现代社会人均寿命在不断延长，全球已经进入老龄化时代，老年痴呆患者的人数逐渐增加，市场上急需这种治疗持续性神经功能活动障碍的药物。现阶段L-α-甘磷酸胆碱已被广泛的应用于医药、保健品等行业。

L-α-甘磷酸胆碱（Ⅰ）的结构式如下所示：

                                                  

最早文献报道L-α-甘磷酸胆碱的制备方法是天然产物提取法，主要是先从牛胰肝脏和蛋黄（GB2058792）、大豆(JP61158990)的卵磷脂中提取分离得到磷酰胆碱，再经过水解得到L-α-甘磷酸胆碱，但是此方法工艺复杂，提取物纯度较低。

CN102757989报道的酶法制备L-α-甘磷酸胆碱，主要是以卵磷脂为原料，用乙醇提取，蒸干乙醇得提取物，再将提取物溶于水中，用磷脂酶水解，经脱色、减压蒸水，甲醇溶解，离子交换树脂分离纯化，得到L-α-甘磷酸胆碱。此工艺存在转化率低，产品的纯度不高等问题。

随着药物合成的发展，更多化学合成L-α-甘磷酸胆碱的路线相继出现，EP0486100，EP0502357，JP2007269657等报道的方法是先将甘油的1，2位羟基保护起来，制成D-丙叉甘油后再进行缩合，开环等反应制得L-α-甘磷酸胆碱，此工艺的缺点在于丙叉甘油不易制备，成本较高，操作较复杂，不适于工业化生产，反应式如下：

 

WO2007145476报道的采用经手性R-缩水甘油与磷酰基胆碱在异丙醇中发生缩合反应，得到L-α-甘磷酸胆碱。但是此方法存在缩水甘油不稳定，自身容易聚合的问题，致使整个工艺不稳定且最终收率较低，反应式如下：

 

 韩国专利KR2009128631，KR200939132，中国专利CN101544667，CN101544667，CN102617633等在上述工艺的基础上进行了改进，用不同的保护基团如对甲苯磺基、苄基、乙酰基等先将缩水甘油的羟基保护起来，再与磷酰基胆碱缩合反应，最后水解开环得到L-α-甘磷酸胆碱。但该工艺反应时间较长，操作较为复杂，不适于工业化生产。反应式如下：

CN101967160报道了，经磷酰基胆碱盐与3-氯-1，2-丙二醇的反应得到L-α-甘磷酸胆碱，但该工艺的3-氯-1，2-丙二醇具有高毒的特性，是可疑的致癌物，不利于大生产中的劳动保护，其反应式如下：

 

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺点与不足，提供一种工艺步骤简单的L-α-甘磷酸胆碱新的制备方法。

本发明公开了一种L-α-甘磷酸胆碱的制备方法，采用了新的合成路线，其特征在于以磷酰基胆碱盐（Ⅲ）与(2S)-3-卤代-1,2-环氧丙烷（Ⅳ）为原料，在溶剂中经酯化反应得酯化物（Ⅴ）、再经水解反应后得L-α-甘磷酸胆碱（Ⅰ）粗品。粗品经硅胶柱层析、离子交换树脂纯化得到L-α-甘磷酸胆碱（Ⅰ）纯品。

本发明合成L-α-甘磷酸胆碱（Ⅰ）的合成路线如下：

    本发明公开了一种与现有文献报道不同的制备L-α-甘磷酸胆碱（Ⅰ）的新方法，在研究过程中，对反应的原料、配比、溶剂、温度等进行了全面的考察，经过反复试验，确定了最佳反应条件。通过对硅胶柱层析洗脱剂的筛选，对强酸型和强碱型离子交换树脂型号和重量份数比的考察，最终确定了先经硅胶柱层析去杂质，然后经离子交换树脂去离子的L-α-甘磷酸胆碱（Ⅰ）的纯化方法（见下表）。

L-α-甘磷酸胆碱（Ⅰ）的制备工艺考察