[发明专利]硼替佐米在制备预防或治疗骨巨细胞瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及硼替佐米在预防或治疗骨巨细胞瘤药物中的应用。

背景技术

骨巨细胞瘤（giant cell tumor of bone，GCTB）为骨组织原发性、侵袭性肿瘤，好发生于四肢和脊柱，时常因侵袭性、溶骨性破坏，导致病理性骨折、椎节不稳、神经功能损伤甚至截瘫等临床症状严重损害患者健康（Shikata J.,Yamamuro T.,Shimizu K.,et al.Surgical treatment of giant-cell tumors of the spine[J].Clin Orthop Relat Res,1992,3(278):29-36.）。GCTB在我国的发病率较高，占全部骨肿瘤的20%左右，其中干骺段是GCTB好发部位之一（Sung H.W.,Kuo D.P.,Shu W.P.,et al.Giant-cell tumor of bone:analysis of two hundred and eight cases in Chinese patients[J].J Bone Joint Surg Am,1982,64(5):755-761.）。GCTB是由单核细胞、多核的巨细胞以及基质细胞三种细胞共同组成。其中，基质细胞被认为是GCTB的肿瘤成分。它具有在体外无限增殖的能力；并可向多种细胞分化，比如成骨细胞、脂肪细胞等；还可以通过分泌多种细胞因子，如SDF-1、M-CSF、RANKL等募集单核细胞，促进单核细胞向多核的巨细胞分化，进而导致多核巨细胞活化，引起溶骨性的病理损伤。虽然GCTB的致死率不高，但其具有较强的侵袭性和较高的复发性，术后局部复发率高达50-70%，还有少部分患者可出现恶性病变和肺部转移（Hart R.A.,Boriani S.,Biagini R.,et al.A system for surgical staging and management of spine tumors.A clinical outcome study of giant cell tumors of the spine[J].Spine(Phila Pa1976),1997,22(15):1773-1782;discussion1783.）。对于GCTB术后复发的患者，由于局部解剖结构的改变、肿瘤恶性程度的升级，使得再次手术切除的难度明显加大，甚至无法进行手术。因此，治疗GCTB已成为肿瘤外科领域的一大难题，亟需探寻新的治疗方法。

目前用于治疗GCTB的药物有双磷酸盐和地诺单抗，其中地诺单抗正在进行临床2期实验（Balke M.,Campanacci L.,Gebert C.,et al.Bisphosphonate treatment of aggressive primary,recurrent and metastatic Giant Cell Tumour of Bone[J].BMC Cancer,2010,10(462):1-8.Thomas D.,Henshaw R.,Skubitz K.,et al.Denosumab in patients with giant-cell tumour of bone:an open-label,phase2study[J].Lancet Oncol,2010,11(3):275-280.）。但以上两种药物仅是针对破骨细胞起作用，而对肿瘤成分的基质细胞并没有明显的抑制作用。

硼替佐米（英文名：Bortezomib，CAS登记号：179324-69-7），是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，目前主要应用于治疗多发性骨髓瘤的药物。它通过核转录因子-κB（NF-κB）信号通路，抑制肿瘤细胞内蛋白抑制因子I-ΚBα的泛素化，增加其胞内浓度，从而降低NF-κB活性，抑制肿瘤细胞的生长；其次，硼替佐米还可通过上调p53（最重要的抑癌基因之一）的表达，从而抑制细胞周期；并上调细胞内前凋亡因子NOXA的表达，同时激活Caspase信号通路，诱导细胞凋亡。硼替佐米还通过阻止细胞因子循环和细胞黏附影响骨髓微环境，抑制多发性骨髓瘤患者骨髓的内皮细胞生长，从而减少肿瘤血管新生（Adams J.The development of proteasome inhibitors as anticancer drugs[J].Cancer Cell,2004,5(5):417-421.）。