[发明专利]5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明具体涉及一种5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物，同时还涉及5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物的制备方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

氟喹诺酮羧酸(FQC)为上世纪80年代以氟哌酸(诺氟沙星)为代表发展而来的临床抗菌药。基于其作用靶点拓扑异构酶(TOPO)与哺乳动物TOPO具有相似的功能，据此把抗菌FQC转化为抗肿瘤FQ是目前研究的一个新方向。同时，蛋白酪氨酸激酶(PTK)的过度表达与多种肿瘤的发生、发展与转移密切相关，已成为抗肿瘤药物的重要靶点之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物。

同时，本发明还提供一种5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物的制备方法。

最后，本发明提供一种5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

一种5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物，其化学结构式如通式Ⅰ所示：

式中：X选自氮(N)、碳氢（-CH）、碳氟(-CF)、碳甲氧基(-COCH₃)中的任一种；

R选自（C₁-C₁₀）烷基、（C₂-C₁₀）烯烃基、（C₂-C₁₀）炔烃基、（C₃-C₁₀）环烷基、取代的芳香烃基、取代的杂环芳香烃基中的任一种；

L选自哌嗪基、取代哌嗪基中的任一种。

R优选为（C₁-C₁₀）烷基；进一步优选为乙基、环丙基、氟乙基。

L优选为哌嗪基、（C₁-C₁₀）烷基取代哌嗪基、酰基取代哌嗪基、烷基酰基二取代哌嗪基。进一步优选为甲基取代哌嗪基、乙基取代哌嗪基、二甲基取代哌嗪基、乙酰基取代哌嗪基、甲基乙酰基二取代哌嗪基。更优选为3-甲基-哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、4-乙基-哌嗪基、3，4-二甲基-哌嗪基、4-乙酰基-哌嗪基、3-甲基-4-乙酰基-哌嗪基。

一种5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：通式A所示化合物与通式B所示化合物在碱性条件下进行缩合，以乙醇为溶剂，哌啶为碱催化剂，回流反应制得5-(氟喹诺酮C3-叉甲基)-3-吡咯酰胺衍生物，其化学结构式如通式Ⅰ所示，其中通式A所示化合物与通式B所示化合物的摩尔比为：通式A所示化合物:通式B所示化合物=1:（1.0～1.2）；

通式A所示化合物（二氢氟喹诺酮）的制备方法为：将氟喹诺酮羧酸悬浮于干甲醇中，滴加硼氢化钠的甲醇溶液，然后回流反应2～4小时，制得二氢氟喹诺酮。具体参见文献(Kondo H,Sakamoto F,Kawakami K,et al.Studies on prodrugs.7.Synthesis and antimicrobial activity of3-formylquinolone derivatives[J].J Med Chem,1988,31(1):221-225.)。

通式B所示化合物（吡咯醛酰胺）的制备方法参见文献(刘彪，林蓉，廖健宇等，舒尼替尼的合成，中国工业医药杂志，2007,38（8）：539-542.)。

通式A中：X选自氮(N)、碳氢（-CH）、碳氟(-CF)、碳甲氧基(-COCH₃)中的任一种；

R选自（C₁-C₁₀）烷基、（C₂-C₁₀）烯烃基、（C₂-C₁₀）炔烃基、（C₃-C₁₀）环烷基、取代的芳香烃基、取代的杂环芳香烃基中的任一种；

L选自哌嗪基、取代哌嗪基中的任一种。

R优选为（C₁-C₁₀）烷基；进一步优选为乙基、环丙基、氟乙基。