[发明专利]布林佐胺中间体制备方法

说明书

技术领域

本领域属于医药技术和有机合成领域，具体涉及一种布林佐胺中间体及其制备方法。

背景技术

布林佐胺(Brinzolamide)是Azopt滴眼液的药物活性成分，它由AlconLaboratories，Inc.开发，1998年在美国上市，适用于降低高眼压症、开角型青光眼升高的眼压，并可以作为对β阻滞剂无效或者有使用禁忌症的患者的单独治疗药物，或者作为β阻滞剂的协同治疗药物。研究表明，布林佐胺对眼部的刺激较小，耐受性和安全性良好，是一种非常有价值的抗青光眼新药。

布林佐胺的化学名为：R-(+)-4-乙氨基-2-(3-甲氧丙基)-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺胺-1，1-二氧化物，其结构式如下所示：

该产品及其制备方法描述在发明专利EP 617038、WO 9610573、US 20080015352、WO2008062463、WO 2009-IB52538、WO 2010103115、EP20070107075、US 20100317655、EP 2348026、CN 103087081、WO 2013114397、JP 2013189381、JP 2013189380、JP 2013216611中。其中发明专利EP20070107075、WO2008062463均公布了化合物II作为布林佐胺的中间体化合物。发明专利W02008062463还公布了化合物III作为布林佐胺的中间体。

总体而言，布林佐胺及其中间体制备的现有技术中存在着需要手性拆分、反应收率低，需要正丁基锂金属化试剂，反应条件苛刻，危险性较高等问题，在一定程度上限制了布林佐胺在市场上的推广应用。

本发明人在现有技术的基础上，针对以上问题进行研究，发现了一种布林佐胺中间体I和中间体化合物III新的制备方法。本发明的方法操作简单，反应效率较高，成本较低，适用于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种布林佐胺中间体I的制备方法；

本发明的另一目的是提供一种布林佐胺中间体III的制备方法。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种布林佐胺中间体I的制备方法，方案如下所示：

布林佐胺中间体I的制备包含以下步骤：

(1)在氢的存在下化合物4在催化剂的作用下反应生成布林佐胺中间体III；

(2)布林佐胺中间体III与对甲苯磺酰氯反应生成化合物II；

(3)化合物II与乙胺反应生成布林佐胺中间体I。

步骤(1)中的催化剂选自钯催化剂、雷尼镍催化剂或者钌催化剂，优选钯催化剂。钯催化剂可以是均相钯催化剂如Pd(OAc)₂、Pd(Cl)₂、Pd(PPh3)₄、Pd(PPh₃)₂Cl₂等，也可以是非均相催化剂钯碳、钯／沸石、钯／金属氧化物等合适的催化剂；

进一步地，步骤(1)中的催化剂优选钯碳。钯碳是可回收的催化剂，稳定且价格相对便宜。

步骤(1)中反应的温度为0～35℃，压力为常压。

步骤(2)中布林佐胺中间体III与对甲苯磺酰氯反应的摩尔比1∶1到1∶3，优选1∶2，反应的温度0～35℃。

步骤(3)中化合物II与乙胺反应的摩尔比为1∶15至1∶50，优选1∶30，反应的温度范围为0～35℃。

一种布林佐胺中间体III的制备方法，其方案如下所示：

化合物4在钯催化作用下常压加氢反应生成布林佐胺中间体III，反应的温度为0～35℃。

本发明的有益效果是：提供一种布林佐胺中间体I和布林佐胺中间体III的制备方法，反应条件温和，操作简单，适应于工业化生产。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。

实施例1化合物4的制备