[发明专利]一种制备β-胸苷的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备β-胸苷的方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

β-胸苷(β-Thymidine)，又称脱氧胸苷(Deoxythymidine)，是治疗艾滋病(AIDS)药物“齐多夫定”和“司他夫定”的关键中间体，无天然产物的存在。目前人工合成的方法有生物合成方法和化学合成方法。生物合成方法(包括DNA酶解法、发酵法、酶法)对生产条件和设备要求较高，成本高。目前，β-胸苷的制备以化学合成法为主。

早期的化学方法合成β-胸苷缺乏立体专一性，生成β-胸苷的同时会产生一定量的α-异构体，使得原料利用率低，分离工艺复杂，成本高。1998年有人提出一种较完善的制备β-胸苷的方法：用5-甲基尿苷经卤代、酰基化、催化氢化和醇解合成β-胸苷(CN1055293)，虽然该方法具有立体专一性，但收率并不是很高。

后来浙江先锋科技有限公司申请的中国专利CN102086222中公开了一种以5-甲基尿苷为原料，与碳酸二酯反应脱水，再与卤代试剂发生卤代反应，最后由还原剂金属催化氢化制备β-胸苷的方法，虽然该方法具有工艺简单，纯度高等优点，但由于其中的脱水反应的产物不稳定，在后处理过程中很容易分解，致使后续的氢化反应时间长、后处理操作繁琐，也不利于工业化生产。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种制备β-胸苷的方法，实现以简单操作、更低成本、高收率制备高纯度β-胸苷，满足β-胸苷的工业化生产需求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备β-胸苷的方法，包括：5-甲基尿苷与碳酸二烷基酯的脱水反应、2,2’-脱水-甲基尿苷与卤代试剂的卤代反应及2’-卤代-β-胸苷在金属催化下的氢化反应，其特征在于：5-甲基尿苷与碳酸二烷基酯的脱水反应及2,2’-脱水-甲基尿苷与卤代试剂的卤代反应采用一锅法进行。

作为优选方案，所述一锅法包括如下操作：将5-甲基尿苷和碳酸二烷基酯加入有机溶剂中，升温至50～80℃；加入无机碱，升温至100～140℃，保温反应2～10小时；降温至20～80℃，加入卤化氢-有机溶剂溶液，保温反应2～10小时；减压浓缩，加入水，降温使析晶。

作为进一步优选方案，所述的碳酸二烷基酯选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯或碳酸二异丙酯。

作为进一步优选方案，所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或1,4-二氧六环。

作为进一步优选方案，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾。

作为进一步优选方案，所述的卤化氢-有机溶剂溶液选自氯化氢-N,N-二甲基甲酰胺溶液、溴化氢-N,N-二甲基甲酰胺溶液、氯化氢-N,N-二甲基乙酰胺溶液、溴化氢-N,N-二甲基乙酰胺溶液、氯化氢-1,4-二氧六环溶液或溴化氢-1,4-二氧六环溶液。

作为进一步优选方案，5-甲基尿苷与碳酸二烷基酯的摩尔比为1:1～1:3；5-甲基尿苷与无机碱的摩尔比为1:1～1:0.01；5-甲基尿苷与卤化氢的摩尔比为1:1～1:10。

作为优选方案，所述氢化反应包括如下操作：将2’-卤代-β-胸苷、碱和金属镍加入水中，在常压下通入氢气，再于20～50℃下滴加无机碱的水溶液，滴毕，保温反应至氢化完全；抽滤，减压蒸馏滤液，对得到的固体用水重结晶。

作为进一步优选方案，所述的碱选自乙酸钠、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、正丁醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

与现有技术相比，本发明通过采用一锅法制备2’-卤代-β-胸苷，不仅简化了操作，关键是避免了脱水反应产物的分解，使制备的2’-卤代-β-胸苷的纯度大大提高，从而使后续的氢化反应时间短、只需简单后处理就能得到HPLC纯度高达99.5%的β-胸苷，并且反应条件易于控制，收率高，成本低，适合工业化生产，具有工业应用价值。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。

实施例1：制备式I化合物