[发明专利]一种吉非替尼的新杂质及其制备方法

权利要求书

1.一种吉非替尼相关的新杂质，即：3-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-（3-吗啉基丙氧基）喹唑啉-4(3H)-酮，其具有如下所示式I化合物的化学结构：

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2.一种制备如权利要求1所述杂质的方法，其特征在于，该方法是母液回收柱层析法，具体包括如下步骤：

（a）将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈（式II化合物）与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA）反应生成式III化合物；

（b）将式III化合物与3-氯-4-氟苯胺反应，制备得到吉非替尼粗品；

（c）将吉非替尼粗品用乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，抽滤析出晶体，浓缩该结晶母液得到富集式I化合物的待柱层析固体；

（d）将上述待柱层析固体采用柱层析的手段，分离得到高纯度的吉非替尼新杂质（式I化合物）。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，

步骤（a）中：将2-氨基-4-甲氧基-5-(3-吗啉丙氧基)苯腈（式II化合物）和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA）在甲苯溶剂和适量乙酸催化下，控制温度95～100℃反应3～4h，反应结束后，减压除去甲苯，在剩余物中加入乙酸乙酯，控制50～60℃下搅拌1h，趁热过滤，滤液降至5～10℃析晶，收集，干燥得到式III化合物；

步骤（b）中：将式III化合物和3-氯-4-氟苯胺在乙酸溶剂中，控制温度95～100℃反应3～4h，减压除去乙酸，加入水和乙酸乙酯，搅拌，反应液降温至0～10℃，用25%氢氧化钠水溶液调节体系pH≈9，收集析出固体，干燥得到吉非替尼粗品。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，

步骤（c）中：将吉非替尼粗品采用乙醇/乙酸乙酯（1：1，v/v）加热溶解，加入吉非替尼粗品重量4～8%的活性炭，继续搅拌1h，趁热过滤，滤液降至5～10℃析晶，抽滤，浓缩该结晶母液得到待柱层析固体；

步骤（d）中：所述柱层析的洗脱液配比是：二氯甲烷/甲醇=25：1（v/v）。

5.一种制备如权利要求1所述杂质的方法，其特征在于，该方法是定向合成法，是将7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4（3H）-酮（式IV化合物）和3-氯-4-氟-1-碘苯，在有机强碱的存在下，反应合成式I化合物，如下所示：

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6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）将7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4（3H）-酮（式IV化合物）溶于无水四氢呋喃或者无水DMF中，冷却降温至约-78℃，缓慢加入有机强碱的溶液或者固体形式，搅拌下缓慢升温至-40～-30℃，反应2～3h；

（2）加入3-氯-4-氟-1-碘苯的无水四氢呋喃溶液，加毕，控制温度-40～-30℃继续反应2～3h，缓慢升至-5～0℃继续反应3～4h，再缓慢升至室温反应7～8h，至反应完全；

（3）通过反应后处理，得到高纯度的吉非替尼新杂质式I化合物。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的有机强碱的溶液或者固体形式，具体选用的是：叔丁醇钾，叔丁醇钠，二异丙基氨基锂，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）其中一种的无水四氢呋喃溶液，或者正丁基锂的己烷溶液，或者氢化钠固体粉末。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，式IV化合物：有机强碱：3-氯-4-氟-1-碘苯的摩尔比为1：（4～6）：（1.3～1.5）。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述“反应后处理”是指：在反应完全的溶液中加入水和乙酸乙酯，搅拌0.5h，分除水层，有机层用10%柠檬酸溶液洗至中性，再用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，向剩余物中加入乙醇/乙酸乙酯混合溶剂（1：1，v/v），加热搅拌溶解，趁热过滤，滤液在温度-5～0℃冷却析晶，收集固体，真空干燥即得。

10.将式I化合物作为杂质对照品在吉非替尼原料药的含量分析和质量控制当中的应用。