[发明专利]一种右布地奈德制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种肾上腺皮质激素类药物的制备方法，具体涉及一种右布地奈德制备方法。 

背景技术

布地奈德是瑞典AB Bofors研究开发的一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素。布地奈德是由C-22位的两种同位异构体22R和22S以大约1:1的比例组成的消旋体，临床上局部用于治疗由炎症和过敏引起的皮肤或呼吸道症状（如皮肤病、哮喘和鼻炎）等。 

右布地奈德（R异构体）属于肾上腺皮质激素类药物，是通过化学合成的方法制得的布地奈德C-22位的单一异构体，其局部抗炎活性（大鼠耳廓肿胀法）为布地奈德的1.4～1.7倍，为左布地奈德（S异构体）的1.6～2倍，为地塞米松的13倍；局部糖皮质激素效应（人体血管收缩试验）为布地奈德的1.5倍，为左布地奈德的1.8倍；其皮下给药的全身糖皮质激素效应（胸腺退化试验）为布地奈德的2.0倍，为左布地奈德的6.7倍，为地塞米松的1.7倍，为可的松的80倍。右布地奈德的这种较强的糖皮质激素效应归结于它与糖皮质激素受体具有较高的亲和力，其受体亲和力约为布地奈德的1.4倍，地塞米松的11.2倍，可的松的280倍。现上市的布地奈德是由C-22位的两种同位异构体22R和22S以大约1:1的比例组成的消旋体， 

目前右布地奈德的合成方法主要有以下两种： 

方法一：专利WO 87/05028是泼尼松醋酸酯为起始原料，经过六步反应得到右布地奈德其路线如下： 

该方法采用以泼尼松醋酸酯作为起始原料，经三氟醋酐酯化、硼氢化钠氢化、热消除、四氧化锇氧化，以75%氢氟酸缩合及水解得R-布地奈德，其总收率仅为5%左右；且反应过程中采用昂贵的三氟醋酐从而使生产成本增高，四氧化锇对操作人员的毒害较大；在用硼氢化钠氢化过程中，可能会产生11-α或β羟基，对合成的目标产物不利。 

方法二：专利WO 92/11280是以泼尼松龙为起始原料，经过环合、开环、酯化、消除、氧化、环合、水解得到右布地奈德。其合成路线如下： 

该方法采用以泼尼松龙作为起始原料，避免了方法一所采用的昂贵的三氟醋酐、毒性较大的四氢化锇；反应条件温和，反应的总收率可达20%。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中所存在中间试剂价格昂贵、毒性大的不足，提供一种反应条件温和，收率好，适合工业化大生产的右布地奈德合成方法。 

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案： 

一种合成高纯度布地奈德单一异构体的方法，以11β,21-二羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮（地奈德）为起始原料，经过交换、拆分得到布地奈德单一异构体。 

具体的来说，本发明的制备右布地奈德的方法，包括以下步骤： 

（1）11β,21-二羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮与丙酮反应，得到布地奈德，式Ⅰ： 

（2）布地奈德通过拆分，得到右布地奈德（式Ⅰa）及左布地奈德（式Ⅰb）： 

进一步，步骤（1）一个具体实施方案是：11β,21-二羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-二氧]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮溶于乙醇水溶液中，控制温度为20～30℃，加入丙酮，保温反应3～6小时。真空浓缩断流，离心，收集固相产物，即布地奈德。 

进一步，步骤（2）的一个具体实施方案是：用低分子醇溶解后加入拆分剂，升温反应 1～3小时，降温至0～5℃，离心，得到右布地奈德盐。将右布地奈德盐用乙醇水溶液溶解，降温到-5～0℃，加入碳酸氢钠溶液调节pH至7.2～8，真空浓缩至断流，离心，水洗，得到右布地奈德纯品。 

优选的，所述低分子醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等。 

进一步，步骤（2）拆分所用拆分剂为酸性拆分试剂，包括：(+)-酒石酸、(+)-樟脑磺酸。 

与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明方法产率高，单一性分离效果好。 

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明中未特别说明的百分比均为重量百分比。 

实施例1