[发明专利]厄贝沙坦杂质的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及厄贝沙坦中的杂质A（1-戊酰胺基-环戊烷［2'-(1H-4唑-5-基)-联苯-4-基甲基］代酰胺）的合成方法。 

背景技术

厄贝沙坦(irbesartan)，其化学名为3-丁基-3-[4-[3-（1H-四唑-5-基）苯基]苄基]-1，3-二氮杂螺-[4，4]壬-1-烯-4-酮，是一种高选择性的非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，所述血管紧张素Ⅱ是通过血管紧张素转化酶的作用产生的八肽，且对血压有相对大的影响，是临床常用的一种治疗原发性高血压的药物。而厄贝沙坦在合成或制剂制备及贮藏过程中可能产生降解产物杂质A，它的存在会直接影响用药的安全性和有效性。其结构式为： 

现关于厄贝沙坦的合成工艺专利文献比较多，如CN2006064A、US5270317、WO9906398等等，这些专利都详细地描述了厄贝沙坦的合成工艺，但没有记载关于杂质的分析、检测，以实现对药品质量的控制。厄贝沙坦制剂的进口注册标准JX20050280和美国药典34版均采用对照品外标法对杂质A进行控制，厄贝沙坦国家标准仅对杂质总量进行了限定，未对杂质A单独控制。 

目前国内仅有一篇文献报道了杂质A的制备工艺。该方法是将厄贝沙坦在碱性条件下降解得到杂质A,再采用制备液相色谱法对杂质A进行了制备。该方法操作简单，但是产率较低，并且要通过制备液相色谱仪进行制备。国内无杂质A对照品提供，需购买进口USP对照品，价格昂贵且供货周期长。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种厄贝沙坦杂质A（1-戊酰胺基-环戊烷［2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基］代酰胺）的合成方法，用于获得作为降压类治疗药厄贝沙坦杂质分析的高纯度的杂质A，克服现有的杂质A的制备工艺操作的上述不足。 

本发明的合成方法包括以下步骤： 

1.向N-(三苯基甲基)-5-（4'-溴甲基联苯-2-基）四氮唑（Ⅰ）中加入32%氢氧化钠溶液、四丁基溴化铵和二氯甲烷，搅拌下，再滴入1-（戊酰胺基）环戊烷甲酰胺（Ⅱ）-二氯甲烷溶液，30～60℃反应5～20h，水洗，蒸除二氯甲烷，得1-戊酰胺基-环戊烷［2'-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基］代酰胺；其中，32%氢氧化钠溶液、四丁基溴化铵、二氯甲烷和化合物（Ⅱ）的加入量分别为化合物（Ⅰ）质量体积比的1-3、0.01-0.1、10-20、0.5-1.5；化合物（Ⅱ）和二氯甲烷的质量比为5-15； 

2.用四氢呋喃溶解步骤1所得的1-戊酰胺基-环戊烷［2'-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基］代酰胺，在室温，0～3%水分条件下，含C1～C5的低级醇中，加入乙酰氯脱去三苯甲基制得厄贝沙坦杂质A；反应结束后，滴加10%碳酸氢钾溶液调节pH值至中性，静止，分层。水层用四氢呋喃少量萃取一次。合并四氢呋喃层，无水硫酸镁干燥，真空下浓缩至干。向残余物中加入丙酮和正己烷，搅拌析出结晶，抽滤，得白色固体；将得到的白色固体用丙酮、正己烷重结晶，得本发明目标产物厄贝沙坦杂质A。其中，四氢呋喃、低级醇和乙酰氯的加入量分别为1-戊酰胺基-环戊烷［2'-(1-三苯基甲基-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基］代酰胺质量体积比的1-3、3-5、0.1-0.5；丙酮和正己烷用量比例为1:1.5-1:3； 

对所得的化合物通过高效液相色谱法与进口厄贝沙坦杂质A对比研究，经分析后确认为高纯度厄贝沙坦杂质A（1-戊酰胺基-环戊烷［2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基］代酰胺）。采用高效液相色谱仪进行纯度测定后，其纯度大于99.0%。 

本发明的积极效果是得到了纯度较高的杂质A。将其作为已知杂质用于厄贝沙坦的质量分析中，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。同时具有反应条件温和，合成步骤简单，便于实验操作，产品质量稳定等优点。 

附图说明

图1进口厄贝沙坦杂质A液相图谱 

图2自制厄贝沙坦杂质A液相图谱 

图3进口厄贝沙坦杂质A紫外图谱 

图4自制厄贝沙坦杂质A紫外图谱 

具体实施方式