[发明专利]抗菌药头孢地尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗菌药的制备方法，特别涉及一种头孢地尼的制备方法。 

背景技术

头孢地尼（Cefdinir）是日本藤泽药品工业株式会社首创的一种口服头孢菌素，对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧菌有良好的抗菌活性，如肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌等，且对常见的β-内酰胺酶稳定。可用于治疗轻中度社区获得性肺炎、急慢性支气管炎、化脓链球菌性咽炎/扁桃体炎、儿童急性中耳炎、急性鼻窦炎、眼科及耳鼻喉科感染、皮肤及软组织感染、手术后感染、泌尿道感染以及妇科感染等。 

目前头孢地尼的合成方法主要有以下两种： 

方法一：美国专利US4559334是以7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸酯为起始物，经过酰化、亚硝化、成环、脱保护反应得到式Ⅰ头孢地尼，其路线如下： 

X代表卤素：F、Cl、Br、I。 

该方法合成路线较长，且制备B时要求无水条件、C分离困难，条件苛刻，收率低，其 总摩尔收率约为7.6%。 

方法二：美国专利US6093814是以化合物（Ⅲ）为起始原料，在酸作用下去保护，得到头孢地尼。而化合物（Ⅲ）的制备是以7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸（Ⅳ）与化合物（Ⅴ）经过缩合得到。其合成路线如下： 

其中p-TsOH为对甲苯磺酸，DMAC为N,N-二甲基乙酰胺。 

该方法收率较高，但制备化合物（Ⅲ）使用的活性酯法导致后面需要使用强酸及回流条件下脱去保护基，产生不希望出现的降解产物。 

上述头孢地尼的合成方法都存在一定的弊端，所以需要开发一种工艺简单、收率高，适合工业化生产的方法。 

发明内容

本发明的主要目的是开发一种工艺简单、收率高，适合工业化大生产的头孢地尼合成方法。 

一种合成头孢地尼的新方法，甲氨噻肟酸和甲基磺酰氯形成的酸酐，以此酸酐与7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（7-AVCA）反应，经水解，得到头孢地尼。 

一种合成头孢地尼的新方法,包括以下步骤： 

（1）混酐溶液制备：去甲氨噻肟酸在溶剂中与甲基磺酰氯在有机碱作用下生成酸酐（式Ⅱ）： 

（2）头孢地尼的制备：7-ACA在溶剂中与式Ⅱ酸酐反应，产物经水解生成(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，即头孢地尼，如式Ⅰ所示： 

进一步，在本发明中，步骤（1）所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯及其的混合物。 

进一步，在本发明中，步骤（1）所述有机碱选自三乙胺、三正丁胺的任意一种。 

进一步，在本发明的一个实施方案中，步骤（1）生成酸酐的反应是：去甲氨噻肟酸、甲基磺酰氯和有机碱在溶剂，于-15～-5℃下，搅拌反应0.5-2小时，得到含式II酸酐的混酐溶液。 

进一步，在本发明中，步骤（2）所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯及它们的混合物。 

进一步，在本发明的一个实施方案中，步骤（2）7-ACA在溶剂中与式Ⅱ酸酐反应是：7-ACA 在-10～-5℃下溶于溶剂中，滴加有机碱，加入步骤（1）得到的含式Ⅱ酸酐的混酐溶液，于-15～-8℃下搅拌反应20～40分钟，加入水萃取，收集水层。向水溶液中加入甲醇，无机酸，降温到5℃，保温搅拌1小时，过滤，得到头孢地尼。优选的，所述无机酸是盐酸。 

进一步，步骤（2）中收集水层后还包括活性炭脱色处理。 

进一步，步骤（2）过滤得到的头孢地尼还可以经水先纯化处理。 

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明利用甲基磺酰氯与去甲氨噻肟酸反应生成酸酐，对羧基、羟基保护，待反应完成后再在有机酸的作用下水解去保护，提高了头孢地尼的反应选择性，而且反应工艺简单，收率高，适于工业化大生产。 

附图说明：

图1为头孢地尼X-射线粉末衍射图 

具体实施方式