[发明专利]一种17α-羟基甾体酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，具体涉及一种17α-羟基甾体酯的制备方法。

背景技术

甾体化合物17α-羟基酯化是甾体化合物的一类重要反应。通过酯化可以提高甾体药物的酯溶性，进而提高该类药物的透皮吸收率，例如丁酸氢化可的松、倍他米松二丙酸酯等；通过酯化后还能进行一系列后续反应，如环索奈德、哈西奈德、地索奈德、布地奈德等的制备过程中17α-去羟基反应。

Michael J.Green,et al.用三氟醋酐进行酯化(J.Med.Chem.,25,1492-1495,1982)，该方法所使用的三氟醋酐具有挥发性、刺激性，在工业化生产中具有局限性。

在式Ⅲ化合物1,3-二恶烷-5-酮环的水解过程中US4377575采用硫酸进行水解；DE2204366采用醋酸进行水解。

文献CN101891797采用原丁酸三甲酯与原丁酸三乙酯进行酯化，再用三氯化铝水溶液、或稀盐酸等进行进行水解。

发明内容

本发明的主要目的在于克服现有技术中制备17α-羟基甾体酯必须用到强刺激性的三氟醋酐，不适于工业化生产的不足，提供一种低污染、工艺简单、反应条件温和的制备17α-羟基甾体酯的方法。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种制备17α-羟基甾体酯的方法，将17α,21-二羟基甾体化合物与原酸酯反应，形成含1,3-二恶烷-5-酮环的甾体化合物中间体，再通过水解得到17α-羟基甾体酯。

进一步，所述的原酸酯为式Ⅲ化合物，其中R₁为H、CH₃、CH₃CH₂，R₂为CH₃或CH₃CH₂。

优选的，水解过程在固体酸的催化作用下进行的，更优选的，所述固体酸为L-谷氨酸。

发明人试验发现，采用17α,21-二羟基甾体化合物与原酸酯反应，可以有效的避免三氟醋酐的强刺激性，且反应生成的1,3-二恶烷-5-酮环可以采用固体酸水解，如L-谷氨酸，反应条件温和。水解完成后通过过滤，L-谷氨酸被回收套用，从而避免了采用硫酸、醋酸等液体酸反应完毕后还需要中和处理的过程，对环境保护有利。

具体的来说，本发明制备17α-羟基甾体酯的方法，包括以下步骤：

（1）17α,21-二羟基甾体化合物（式Ⅱ）与原酸酯（式Ⅲ）反应生成含1,3-二恶烷-5-酮环的甾体化合物中间体，式Ⅳ：

（2）式Ⅳ化合物在酸条件下水解得到17α-羟基甾体酯，式Ⅰ化合物：

式Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ中的左括号为省略的甾体母核结构，环戊烷骈多氢菲的其他部位，在同一反应中母核结构不发生改变。

进一步，所制备的17α-羟基甾体酯包括但不限于以下化合物：

11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-丙酸酯。

9α-氟-11β,17α,21-三羟基-16β-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯。

11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯。

17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮-17-丙酸酯。

6α,9α-二氟-11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-丙酸酯。

11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-乙酸酯。

9α-氟-11β,17α,21-三羟基-16β-甲基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-乙酸酯。

11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-乙酸酯。

17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮-17-乙酸酯。

6α,9α-二氟-11β,17α,21-三羟基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17-乙酸酯。

进一步，步骤（1）中的反应是在二氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂中进行的。

具体的来说，在本发明的一个实施方案中，步骤（1）为：将17α,21-二羟基甾体化合物、原酸酯投入到有机溶剂中，加入催化剂对甲苯磺酸，搅拌反应，反应完毕后，干燥得到含1,3-二恶烷-5-酮环的甾体化合物中间体。优选的，反应温度为40-50℃。优选的，反应时间为2-3小时。