[发明专利]一种体外培育牛黄的方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及一种体外培育牛黄的方法。特别是涉及一种以生物化学制药原理的体外培育牛黄方法，属制药领域。

技术背景

目前，公知的，能够规模化生产体外培育牛黄的方法，是武汉大鹏药业的专利方法。此方法，是模拟牛胆受细菌感染造成病理环境，而形成牛黄。原理是：大肠杆菌在牛胆汁中繁殖，产生粘蛋白，使胆红素、胆酸等，粘附其上，形成颗粒物；在向心力的作用下，颗粒物逐层聚集、沉淀、增厚、增大，成为卵状物；取出卵状物，经整形和烘干，成为体外培育牛黄。

由此可知：病理环境，就是粘蛋白给胆红素等，提供一个附着、聚集、沉积和增厚的平台。在制剂原理方面，是建立在病理学的基础上，所产粘蛋白的量，极其有限。整个方法，繁复而冗长，生产成本高昂。

1991年第3期生化药物杂志《体外模拟胆囊工厂化生产牛黄》的文献，及200710169054.0的专利，其制剂原理，也是建立在病理学的基础上。

在制造体外牛黄的溶剂方面，除了200510009260.6的专利，用浓缩牛胆汁做溶剂外，其它的专利与文献，均是以水作溶剂，简单地混合与堆砌。

在体外牛黄的配剂方面，除了200510009260.6的专利，在配剂中添加了成品的多糖粘蛋白，提高了粘蛋白的含量外。现有专利与文献中的配剂，粘蛋白的含量均低。并且都不含，具协同效力的共价型胆红素、鹅去氧胆酸和肽。而，共价型胆红素，抗氧化性极强，有着趋势缓和的高效力。鹅去氧胆酸，在天然牛黄中，比去氧胆酸的含量高3.5倍。肽，具有抗炎的协同效力。

在体外牛黄的成形方面，现有已知专利及文献，都是应用涡旋运动所产生的向心力，使粘蛋白及其附着物，向着模拟“牛胆囊”的中心区域聚集和沉积，并层状叠加，逐渐增厚增大，形成卵形。不同之处是：其涡旋式的向心力，分别由超声波、电磁脉冲波和机械能，所产生的共振、振荡和旋转来完成，耗费了大量的工作时间和能源。

综上所述：体外培育牛黄的制剂，若应用细菌，不仅粘蛋白产量有限；而且须灭菌；存在潜在的污染风险；也势必使工序冗长和高成本。而用水作溶剂，势必氧化损失胆红素。应用涡旋式的向心力，势必使溶剂中的小比重有效成分，随着凝聚所析出的水分，一起被弃去；造成浪费、污染环境、成本高、工时长和耗能。应用金属器具配剂，势必使胆红素反应为胆绿素，而产生危害。缺少协同性成分，势必造成牛黄药效的不足。

因此，牛黄绝不是各有效成分的简单化学合成与堆砌。而是，一系列生物酶促反应的结果。生物化学的酶促反应，使牛黄有效成分的分子链接键被破坏，表面具更多的阴电荷，造成了电荷的不平衡；不仅降低了胆汁粘度、PH值、降解胆酸；而且使各成分相互溶合，协同产生了高活性的药效。所以，牛黄是一种极其典型的生物制剂。

生物制剂，大不同于化学和中成药制剂。在反应制作时，有自然的蛋白、肽、核酸、酶、辅酶、激素、维生素、粘多糖等产生。所有成分，都带有高的生物活性。它们相辅相佐，相得益彰。体现出了化学和中成药制剂，所不具备的低毒、高效和生物相容性。

发明内容

本发明，提出一种体外培育牛黄的方法。该方法，应用生物化学制药原理，不仅克服了现有方法中的诸多弊端，而且符合工业化大规模生产的诸多要求。培育出的体外牛黄，具有生物活性高、成本低、生产速度快、效率高等优势。

本发明所要解决的技术问题是：

一.屏弃游离型胆红素

天然牛黄，含有小于1％的游离型胆红素。这，具毒性的游离型胆红素，虽经口服，由人体的肝、胆、肾、胃、胰，分泌出的酶、多糖、酸和盐类，转化为了无毒性的结合型胆红素。但，对于那些脏器功能有障碍的服用者，易造成溶血性、肝细胞性和阻塞性黄疸等病症，是个巨大的威胁。本发明，在配剂体外培育牛黄时，屏弃游离型胆红素。所需胆红素，均事先生成结合和共价型胆红素之后，再应用于体外培育牛黄的配剂，杜绝了潜在的威胁。

二.增加有效成分

增加共价型胆红素、鹅去氧胆酸、石胆酸和肽等。以附合，牛黄天然成分的要求。

三.制取结合型胆红素及其钙盐

游离型胆红素，以生物化学制药的方法，生成结合型胆红素及其钙盐，以附合天然牛黄中胆红素的性质。使牛黄，长久贮存几十年，而不变质。

四.制取共价型胆红素

游离型胆红素，以生物化学制药方法，生成共价型胆红素，以附合天然牛黄中胆红素的性质。

五.制取结合型胆酸和去氧胆酸等

游离型胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、胆固醇和石胆酸。以，生物化学制药方法进行反应。以附合其在天然牛黄中高活性的性质。

六.制取共聚物