[发明专利]一种药物中间体1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制备方法

权利要求书

1.一种药物中间体1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制备方法，其特征是：具有如下具体步骤：

（1）(E)-3-(3-苯氧基苯基)-2-丙烯酸的制备

以3-苯氧基苯甲醛和丙二酸为原料，在有机碱催化下，在70-110℃的反应温度下搅拌反应12-24h，TLC跟踪，反应结束后，冷却至室温将溶液倾入冷水中，用浓盐酸调节pH值为2，减压过滤，水洗，重结晶，收集产品得白色固体(E)-3-(3-苯氧基苯基)-2-丙烯酸；

（2）（E）-3-（3-苯氧基苯基）-2-丙烯酸甲酯的制备

以步骤（1）制备所得的(E)-3-(3-苯氧基苯基)-2-丙烯酸为原料，在酸催化作用下与无水甲醇回流反应6-18小时，TLC跟踪，反应结束后冷却至室温，加入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用饱和的食盐水洗涤，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得黄色油状物（E）-3-（3-苯氧基苯基）-2-丙烯酸甲酯；

（3）3-（3-苯氧基苯基）丙烷-1-醇的制备

以步骤（2）制备的（E）-3-（3-苯氧基苯基）-2-丙烯酸甲酯为原料，以聚乙二醇为溶剂，室温搅拌下分批加入硼氢化钠，在55-75℃下反应8-16小时，TLC跟踪，用稀盐酸中止反应，用有机溶剂S1萃取，用饱和的食盐水洗涤，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得黄色油状3-（3-苯氧基苯基）丙烷-1-醇；

（4）1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制备

以步骤（3）制备的3-（3-苯氧基苯基）丙烷-1-醇为原料，先在反应瓶中加入三苯基膦、I₂、碘化钾和二氯甲烷在氮气保护下室温搅拌，加入咪唑，室温搅拌10-30分钟，在搅拌下滴加步骤（3）制备的3-（3-苯氧基苯基）丙烷-1-醇和二氯甲烷混合溶液，室温下反应3-4小时，TLC跟踪，加饱和的食盐水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得黄色油状物，用硅胶进行快速层析，制备得到1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯。

2.根据权利要求1所述的1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制备方法，其特征是：所述步骤（1）中的有机碱为吡啶和哌啶的混合物或三乙胺和哌啶的混合物，按摩尔比计，3-苯氧基苯甲醛：吡啶：哌啶=1：4.0-7.5：0.1-0.3，3-苯氧基苯甲醛：三乙胺：哌啶=1：4.0-7.5：0.1-0.3。

3.根据权利要求1所述的1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制备方法，其特征是：所述步骤（1）中的反应温度为80-95℃。

4.根据权利要求1所述的1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制备方法，其特征是：所述步骤（2）中的酸为硫酸或对甲基苯磺酸，按摩尔比计，E-3-(3-苯氧基苯基)-2-丙烯酸:酸=1：0.03-0.05。

5.根据权利要求1所述的1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制备方法，其特征是：所述步骤（3）中的聚乙二醇为PEG200或PEG400，有机溶剂S1为乙醚、乙酸甲酯或乙酸乙酯。

6.根据权利要求1所述的1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制备方法，其特征是：所述步骤（3）中的硼氢化钠与原料的摩尔比为2.0-4.0：1。

7.根据权利要求1所述的1-（3-碘丙基）-3-苯氧基苯的制备方法，其特征是：所述步骤（4）中的三苯基膦、I₂、碘化钾、咪唑与原料的摩尔比为1.2-1.8：0.1-0.2：1.2-1.8：2.0-3.0：1。