[发明专利]白藜芦醇甙在制备治疗慢性酒精中毒脑损伤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及白藜芦醇甙或白藜芦醇在制备治疗慢性酒精中毒脑损伤药物中的应用。

背景技术

酒精中毒是当今世界严重的社会问题和医学问题，与酒精中毒和酒精滥用相关的健康、心理和社会问题已成为当前重大的公共卫生问题之一。酒精中毒对神经系统最大的危害是酒精对神经细胞的毒性作用以及对学习记忆的损害，在哺乳动物脑内，海马(Hippocampus)是神经元可塑性的重要区域，与学习记忆的形成密切相关，同时，海马也是酒精累及的敏感部位，因此本研究选取大鼠海马作为研究慢性酒精中毒对学习与记忆影响的部位。

酒精造成中枢神经系统损害的机制比较复杂，目前主要集中于以下三方面的研究：1、酒精导致神经元凋亡；2、酒精干扰神经递质传导，酒精影响的主要神经递质通路包括γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、谷氨酸、胆碱能系统等；3、酒精相关基因。

细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5 (cyclin-dependent kinase 5，Cdk5)于1992年被多个实验室先后发现，因其具有与其它细胞周期依赖性蛋白成员同源的序列而得名。Cdk5几乎存在于整个中枢和外周神经系统的神经元中，在一些大神经元如海马的锥体细胞、皮层神经元等表达更高。Cdk5基因定位于7号染色体，具体为7q36，是一个3.95 kb长度的DNA序列。它含有12个外显子，控制987 bp的转录。Cdk5蛋白的分子量为33kDa。单体Cdk5无活性，当与其激活因子结合之后，Cdk5特异性磷酸化其底物蛋白的丝氨酸和苏氨酸位点。Cdk5的激活蛋白主要包括神经元特异的p35和p39蛋白。p35主要分布于大脑皮层，而p39主要分布于小脑，它们在钙离子和钙调蛋白参与的情况下，随着细胞内钙离子浓度的升高而分别水解成p25和p29，这四者作为激活蛋白可与Cdk5形成异源二聚体而产生活性。在神经系统发育及成熟阶段，Cdk5通过磷酸化细胞骨架蛋白、信号分子以及调节蛋白等众多底物蛋白的特异性丝/苏氨酸位点，而在神经元的迁移分化、存活和突触的发生、信息传递、可塑性等诸多方面起到了重要的作用。此外，在一些病理条件下，p35的病理性剪切和Cdk5/p25的形成所导致的Cdk5活性失调及其亚细胞分布改变则促进了神经元的凋亡或死亡，参与了阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森氏病(Parkinson’s disease，PD)、亨廷顿氏病(Huntington’s disease，HD)以及脊髓侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等众多神经退行性疾病的发生发展过程。已有的研究表明，Cdk5广泛参与学习记忆过程，如Fischer等发现，在训练前或训练后即刻在小鼠的侧脑室、侧间隔及海马通过微导管注入Cdk5的抑制剂丁内酯I或细胞周期蛋白B 激酶抑制剂roscovitine会明显损害情景条件性恐惧而不影响听觉条件性恐惧，在24小时记忆测试前注入则不会有这样的结果，提示这些部位的Cdk5在训练时期参与了关联性学习的巩固。同样，有实验证实在小鼠海马区通过微导管注入丁内酯I或roscovitine有利于情景恐惧记忆的消除。Tanaka等在转基因动物模型中也得到了一致的结果。Ohshima等在Cdk5的激活蛋白p35敲除的小鼠模型中进行Morris水迷宫行为学测试，发现敲除小鼠表现出空间学习能力缺陷及长时程抑制( long-term depression，LTD)的受损，而在激活蛋白p25短暂表达增多的转基因小鼠中学习能力和长时程增强( long-term potentiation，LTP) 都得到增强。因此可以推断Cdk5在学习记忆中起着重要的作用。另外，多方面的研究也证实Cdk5和药物成瘾密切相关，我们先前的研究也证实Cdk5与酒精暴露有密切的关系。

目前，市场上存在的治疗慢性酒精中毒的药物都存在一定的局限性。如戒酒硫(Disulfiram) 能干扰酒精的代谢过程，喝少量酒就会引起恶心、呕吐、意识模糊和呼吸困难；环丙甲羟二羟吗啡酮(Naltrexone) 能减少对酒精的依赖，但存在较大副作用，需在医生指导下使用；苯并二氮卓(Benzodiazepine) 是抗焦虑药物，常用于治疗戒酒症状如焦虑和失眠，也用来预防癫痫发作和谵妄，应用它们时要小心，因为它们也有成瘾性；三环类抗抑郁药物可以用来控制任何原因引起的焦虑和抑郁，但是由于这些症状随着戒酒有可能消失，因此直到戒酒后如仍存在这些症状才使用此类药物。