[发明专利]核苷环磷酸酯化合物及其制备方法和其应用

说明书

技术领域

本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及核苷环磷酸酯化合物及其制备方法和其应用。

背景技术

丙型肝炎病毒（HCV）感染可直接导致肝硬化及肝癌，严重威胁人类健康。世界卫生组织（WTO）调查结果显示，全球有超过2亿的人群感染丙型肝炎病毒，其中，约有20%的感染人群依靠自身免疫系统能够清除HCV病毒，而其余HCV病毒感染人群中的HCV病毒会潜伏其余生，并导致约有10-20%的感染人群发展成肝硬化或肝癌而被夺去生命。

目前，聚乙二醇干扰素（alfa-2a或alfa-2b）与利巴韦林（Ribavirin）、博赛波维（Boceprevir）或特拉波维（Telaprevir）联合用药已成为急性丙型肝炎或慢性丙型肝炎的标准治疗方案，其中，约有50%的HCV感染患者对该治疗方案有应答，但其治愈率不超过50%，且干扰素治疗为患者带来极大的痛苦。因此，开发具有更高治愈率的新一代特异性抗HCV感染药物迫在眉睫。

HCV病毒体为呈球形的单股正链RNA病毒，约含9600个编码并由3010个氨基酸组成的多聚蛋白，其基因组排列顺序为：CE1E2/NS1NS2NS3NS4ANS4BNS5ANS5B。HCV病毒多聚蛋白经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用，裂解成各自独立的病毒蛋白，包括三种结构蛋白（即结构蛋白C、结构蛋白E1和结构蛋白E2/NS1）和四种非结构蛋白（即非结构蛋白NS2、非结构蛋白NS3、非结构蛋白NS4和非结构蛋白NS5）。其中，结构蛋白E1和结构蛋白E2/NS1为糖蛋白，能产生抗HCV的中和作用。非结构蛋白NS为病毒复制提供催化结构。目前，还不清楚非结构蛋白NS2和非结构蛋白NS4的功能。非结构蛋白NS3具有螺旋酶活性，并参与解旋HCV-RNA分子，进而释放NS5B，而NS5B为依赖于RNA的RNA聚合酶（即HCV NS5B聚合酶），该聚合酶参与HCV复制周期中由用作模板的单链病毒RNA合成双链RNA的反应。因此，化合物可有效地抑制HCV NS5B聚合酶就能阻断双链HCV RNA合成，则可有效地控制HCV病毒感染。

目前，HCV基因分型包括HCV-I-HCV-Ⅶ型7种。其中，HCV-I型病毒感染患者分布于全球各地，约占HCV感染患者的60%，且欧美国家人群为HCV-I型病毒的易感人群。而亚洲国家HCV感染患者多以HCV-Ⅱ型病毒感染为主，其次为HCV-Ⅲ型病毒感染。其中，HCV-I型病毒感染患者的治疗最为困难。

US20110251152A1公开了Sofosbuvir（即GS7977）为HCV NS5B RNA聚合酶抑制剂，WO2012087596A1公开了Ledipasvir（即GS5885）为HCV NS5A干扰素抗蛋白抑制剂。2012年前的研究结果显示，Sofosbuvir与Ribavirin的复方制剂对HCV-Ⅱ-Ⅶ型感染治愈率为100%，而Sofosbuvir与Ledipasvir的复方制剂对HCV-Ⅰ型感染的治愈率为100%。2013年3月的研究结果显示，Sofosbuvir、Ledipasvir与Ribavirin的三联复方制剂对HCV-Ⅰ-Ⅶ型感染的治愈率为100%。

由于酯水解酶在体内广泛分布，造成Sofosbuvir等药物还没抵达肝细胞前就被多数水解为带负电荷的生物活性成分。该生物活性成分不易被输送至肝细胞而被主动转运至肾的近端小管，进而导致肾毒性，并显著降低Sofosbuvir等活性成分的口服生物利用度。

环状磷(膦)酸酯前体药(4-芳基-2-氧代-1,3,2-二氧杂磷杂环己烷)具有优良的肝靶向性，其代谢机理参见文献1（J.Am.Chem.Soc.2004,126(16),5154-5163；J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,312(2),554-560.）和图1：即环状磷(膦)酸酯前体药中的4-芳基取代位置能够被肝细胞中的细胞色素P450同工酶家族中的CYP3A特异性酶催化羟基化，继之迅速开环生成一个带有负电荷的单磷(膦)酸中间体。该带负电荷的中间体因不易透过细胞膜而保留在细胞内。在磷酸二酯酶催化水解下同时发生β-消除反应，释放出核苷单磷(膦)酸药物，继而被核苷激酶或磷酸核糖焦磷酸合成酶转化成具有生物活性的核苷三磷(膦)酸药物。代谢副产物芳基乙烯基酮能与肝细胞中含量丰富具有抗氧化和抗自由基作用的谷胱甘肽快速发生1,4-加成而被清除，尚未发现该加成产物具有副作用的相关报道。