[发明专利]一种前列地尔药物组合物、其制备方法及用途

说明书

一种前列地尔药物组合物、其制备方法及用途，属于药物学和制药学领域。本发明克服了传统脂质微球制剂制备工艺复杂、稳定性差的缺点。本发明制备工艺简单，仅需普通物理搅拌过程，无需均质工艺，本发明制备的产品，可通过0.22μm微孔滤膜除菌，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液稀释并轻微振荡后，能够自发乳化，在优选条件下，平均粒径0.2μm左右，粒径分布狭小，对PGE1包封率保持95%以上，充分体现脂质微球特性；本发明产品的组成及制备工艺，不含水或水溶液，能够在室温下长久地保持稳定性，没有发生PGE1降解的现象。本发明的产品用于治疗脑血管疾病、重症肝炎、糖尿病并发症或勃起功能障碍等疾病。

技术领域

本发明属于药物学和制药学领域，涉及一种前列地尔药物组合物、其制备方法及用途。

背景技术

前列地尔（Alprostadil）通用名为前列腺素E1（Prostaglandin El，PGE1），具有扩张血管、抑制血小板凝集的作用，能够改善心脑血管微循环障碍，在临床中用于慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症）引起的四肢溃疡，微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，以及脏器移植术后抗栓治疗等。我国目前有60个前列地尔制剂生产批文，其中58个生产批文为注射剂。在前列地尔注射剂中，作为第三代产品的前列地尔脂质微球（Lipo-PGE1）占据了整个前列地尔制剂95%以上的市场份额，其中北京泰德前列地尔脂质微球（商品名“凯时”）市场份额占60%以上，2012年销售额达13.69亿元。

脂质微球具有良好的被动靶向作用，包封于脂微球中的前列地尔，其血管刺激性大大降低，在机体内又可以靶向聚集于病变血管，克服了前列地尔副作用大、易被肺部灭活等传统制剂的缺陷，同等疗效下，第三代产品中前列地尔给药剂量仅为传统剂的十分之一。

脂质微球（lipid microsphere）是建立在脂肪乳制剂上的一种新型给药体系，以脂肪油为软基质并被磷脂膜包封，其平均粒径0.2μm左右，药物被包裹在脂质微球内部，可以显著降低药物的刺激性，并提高药物被动靶向作用。

脂质微球在热力学及动力学上均属于不稳定体系，制备过程对设备、工艺参数、辅料配比等有着严格的要求。脂质微球制剂含有磷脂等表面活性剂，大豆油、中链脂肪酸甘油酯（medium chain triglycerides，MCT）或橄榄油等脂肪油，甘油，以及大量的水，通过超声波法或两步乳化法等，获得粒径适中的脂质微粒体系，其中：超声波乳匀法是利用超声波的空穴作用，将油相分散在水相中，但该方法中，超声探头与介质接触，瞬间能量较大，温度较高，可能导致药物的降解，一般该方法不用于大批量工业化生产；两步乳化法指在一定温度下将药物和乳化剂等辅料均匀溶解或分散于水相或油相中，然后在一定温度下将油水两相混合，首先经过高速剪切制备粗乳，然后经高压均质机或微

射流机进行二次乳化，得到终乳，其中高压均质技术和微射流技术是此种方法的关键，该方法适用于大批量生产（赵明明，苏敏，唐星，（2010）沈阳药科大学学报，12：1014-1022；刘志宏，宋洪涛，（2009）解放军药学学报，25：527-530），其中尤以高压均质法最为普及。如专利CN201310021382.1、CN1857272 A、CN102048687 A所公开的脂质微球技术方案，均是通过将初乳均质后，获得含有大量水的脂质微球分散体系。

脂质微球在成就前列地尔低副作用、高效的同时，严重影响了前列地尔的稳定性，这是因为前列地尔脂质微球的制备及其组成中，需要大量的水，而前列地尔在水溶液中的稳定性极差，极易脱去一分子水而形成PGA1，因此，为了增加前列地尔的稳定性，“凯时”等Lipo-PGE1类产品，需严格控制储藏、运输温度，产品一般置于0～4℃或2~8℃的低温条件下，这给运输及储藏带来不便。但即使在这样的条件下，前列地尔也有着明显的降解，如“凯时”质控标准中，规定降解产物PGA1含量不超过60%，这远远超过注射剂产品杂质不超过10%的要求。另一方面，Lipo-PGE1在低温条件下长期放置，制剂会出现分层，对粒径大小及分布、包封率、稳定性等造成影响。