[发明专利]一种重酒石酸长春瑞滨脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学和制药学领域，涉及重酒石酸长春瑞滨脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途。

背景技术

重酒石酸长春瑞滨（Vinorelbine Bitartrat），为长春碱半合成衍生物，主要通过抑制微管蛋白的聚合，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，是一细胞周期特异性的药物，临床中用于非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、晚期卵巢癌、恶性淋巴瘤等疾病的治疗。重酒石酸长春瑞滨毒性较强，可导致神经毒性和血液毒性，静脉炎，局部皮肤坏死等，将其制备成静脉脂质微球注射液，减少药 物在注射部位的局吸收，降低了药物在注射部位可能产生的毒性及刺激性（李红英，张洪瑶，王智军，等，（2006）沈阳药科大学学报，23:749-753）。

脂质微球，又称脂肪乳或亚微乳，是目前医药领域发展较快的剂型，它主要是以脂肪油为软基质，将药物溶解在脂肪油里，通过磷脂乳化作用将其包裹于磷脂膜包封的乳球中。能保护被包被的药物，可提高药物稳定性、延长药物作用时间、降低副作用等，具有一定的缓释性和靶向性，是一种理想的药物载体。

脂肪乳在热力学及动力学上均属于不稳定体系，工业生产中脂肪乳通过两步乳化法制备，涉及初乳制备、高压均质，制备过程对设备、工艺参数、辅料配比等有着严格的要求，温度、乳化时间、均质压力、循环次数和生产设备都对产品质量产生影响。这是由于直接将脂肪乳的组成成分（磷脂、油、水等物料混合后，会发生油水分离现象，只有将这些物料，经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定均一的乳液，在均质过程中，物料受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被打散或细化为液体中的不溶相颗粒Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176；Dirk L. Teagarden, et al.（1996）Adv. Drug. Deliv. Rev. 20：155-164），另外脂肪乳需要采用高压灭菌法（李红英，张洪瑶，王智军，等，（2006）沈阳药科大学学报，23:749-753）。

一种理想的重酒石酸长春瑞滨脂肪乳，是制备工艺简单、无需特殊设备，可以通过微孔滤膜方式除菌，以减低制备成本。同时，临床应用方便，加入生理盐水等注射溶液，经轻微振荡后能自发乳化，乳化后的制剂，平均粒径在0.2μm左右，保持典型的脂肪乳特性。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种重酒石酸长春瑞滨脂肪乳浓缩液，本发明人惊奇地发现，本发明的重酒石酸长春瑞滨脂肪乳浓缩液，与水混合后，不经过均质手段，即可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象。并且本发明产品能有效地克服不同辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化的重酒石酸长春瑞滨脂肪乳浓缩液。由此提供了下述发明：

本发明涉及一种重酒石酸长春瑞滨脂肪乳浓缩液，其包含：

主药：重酒石酸长春瑞滨，

油：中链脂肪酸甘油酯，

助溶剂：1, 2-丙二醇，

低HLB值表面活性剂（4≤HLB≤9）：磷脂，和

高HLB值表面活性剂（HLB≥12）：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油；

可选地，所述油还包含大豆油；

可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯；

可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。

 

根据本发明任一项所述重酒石酸长春瑞滨脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（5）项中的任意一项或者多项： 

（1）所述重酒石酸长春瑞滨的含量为0.1－10%（w/w）；优选为0.5－5%（w/w）；

（2）所述油的含量为45－85％（w/w）；优选为50－70％（w/w）；

（3）所述助溶剂的含量为5－30%（w/w）；优选为5－20%（w/w）；

（4）所述低HLB值表面活性剂的含量为5%－15％（w/w）；

（5）所述高HLB值表面活性剂的含量为5%－20％（w/w）。

 

根据本发明任一项所述的重酒石酸长春瑞滨脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（9）项中的任意一项或者多项：

（1）所述重酒石酸长春瑞滨的含量为0.5－5%（w/w），优选为1－2%（w/w）；

（2）所述中链脂肪酸甘油酯的含量为20％－70%（w/w），优选为25％－70%（w/w）；