[发明专利]一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备5-噻唑酰胺类药物中间体的制备方法，更具体的说是一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备方法。

背景技术

2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是一种类白色粉末，主要用于合成抗肿瘤药物中5-噻唑酰胺类化合物或其药物可接受的立体异构体。

2-芳香基取代胺基-4-甲基噻唑-5-甲酸酯衍生物的分子结构由于具有双芳香平面的芳环结构，具有抗HIV-1的基本药效团结构骨架，与HIV-1逆转录酶（RT）的底物结合部位的结合口袋相互匹配，有望用于HIV-1RT抑制剂设计。

目前国内外报道了以2-氯乙酰乙酸乙酯、硫脲为原料，乙醇为溶剂反应得到的方法，但其缺点明显：1、反应时间长；2、能耗高。

发明专利，《5-噻唑酰胺类化合物及生物学应用》，专利号CN101921268，2010：公开了以硫脲和2-氯乙酰乙酸乙酯为原料，以乙醇为溶剂，回流过夜反应生成2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，该方法的缺点是反应时间太长，反应温度高，能耗大。

中国科技论文在线，2010：公开了以硫脲和2-氯乙酰乙酸乙酯为原料，以乙醇为溶剂，在回流状态或微波条件下生成2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，该方法的缺点是，回流时间长达10h，反应时间长；微波不适用于工业生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯制备方法，克服已有技术普遍存在的反应时间长、反应温度高、能耗高等问题。

本发明的合成路线为：

本发明的技术方案包括以下步骤：

1）以乙醇为溶剂配置质量浓度为10%～35%乙酸乙酯溶液，向其中加入硫脲和碳酸钠，其中碳酸钠与步骤2）中2-氯乙酰乙酸乙酯的重量比为0.01～0.1；

2）升温至40～55℃，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯， 滴完升温至60～70℃保温5～5.5h；

3) 蒸馏除去部分溶剂后冷却至室温过滤；

4）将滤液加入水中，用液碱调PH为9～10后搅拌；

5）然后经过滤、真空烘干得到2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。

在上述技术方案的基础上，以下提供一种具体的优选方案，其包括以下步骤：

1）以乙醇为溶剂配置质量分数为10%～35%乙酸乙酯溶液200ml，向其中加入30.4g硫脲，0.3g～3.3g碳酸钠；

2）升温至40～55℃，滴加33g2-氯乙酰乙酸乙酯，20～30min滴完, 滴完升温至60～70℃保温5～5.5h；

3) 蒸馏除去部分溶剂后冷却至室温过滤；

4）将滤液加入500ml水中，用30%液碱调PH为9～10，搅拌0.5h；

5）25℃过滤并将固体真空烘干得2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。

上述方案还可进一步优选为：

步骤1）中乙酸乙酯优选质量分数为20%～25%。

步骤1）中碳酸钠的优选用量为1.5g。

步骤2）中2-氯乙酰乙酸乙酯优选滴加温度为43～45℃；滴完后优选的保温温度为64～66℃；保温温度5h。

相对于现有的技术，本发明具有以下特点：

1、使用了混合溶剂并加入碳酸钠作为催化剂，缩短了反应时间；

2、降低了反应温度，去除了反应中回流现象，降低了反应的能耗。

具体实施方式

以下通过实施例说明本发明，但不局限于此。

实施例1：

向四口瓶中加入含25%乙酸乙酯的乙醇200ml，加入30.4g硫脲，1.5g碳酸钠，升温至45℃，滴加33g2-氯乙酰乙酸乙酯，20～30min滴完，滴完升温至65℃保温5h，常压蒸出大部分溶剂后冷却至室温。过滤除去未反应的硫脲，将滤液加入500ml水中，搅拌用30%液碱调PH为9～10，搅拌0.5h，抽滤后真空烘干2h得产品36.7g，收率98.39%，mp：172～173℃。

实施例2：

向四口瓶中加入含20%乙酸乙酯的乙醇200ml，加入30.4g硫脲，0.5g碳酸钠，升温至45℃，滴加33g2-氯乙酰乙酸乙酯，20～30min滴完，滴完升温至70℃保温5h，常压蒸出大部分溶剂后冷却至室温。过滤除去未反应的硫脲，将滤液加入500ml水中，搅拌用30%液碱调PH为9～10，搅拌0.5h，抽滤后真空烘干2h得产品36.6g，收率98.12%，mp：172～173℃。

实施例3：