[发明专利]一种纯化紫杉烷类衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及紫杉烷类化化合物的纯化方法，具体涉及一种纯化拉洛他赛的方法。

背景技术

拉洛他赛（英文名larotaxel，结构式见式I）是一种骨架结构更加新颖的紫杉烷类化合物，由法国赛诺菲-安万特（Sanofi-Aventis）公司开发。1994年项目启动，1998年进入临床II期研究。在II期临床研究过程中，人们对拉洛他赛显著的抗癌疗效，较低的副作用非常满意，尤其是对于过表达多药耐药基因的卵巢癌、乳腺癌的疗效显著。目前以完成了临床III期研究，但研究结果未见报道。拉洛他赛适应症为乳腺癌，据文献情况分析拉洛他赛极有可能与希罗达（Capecitabine）成为治疗乳腺癌的一线药物。

                式Ⅰ

拉洛他赛是紫杉烷类衍生物，化学结构复杂，在合成过程中会产生结构类似的工艺杂质，如何去除这些合成过程中产生的杂质是拉洛他赛工艺研发阶段的技术瓶颈。现有技术中目前并没有纯化拉洛他赛的精制方法报道。

寻找一种操作简便，利于工业化生产的拉洛他赛精制方法，使拉洛他赛中单个工艺杂质含量降低到0.1%以下，提高其使用安全性，成为本领域的迫切要求和面临的技术难题。

发明内容

本发明提供一种简单易行的拉洛他赛精制方法，以解决现有技术中拉洛他赛精制方法繁琐和工业化差的缺点。申请人经过大量的试验，寻找到一条简便的精制拉洛他赛方法，只经过结晶和洗涤过程，就能达到精制拉洛他赛的目的。

本发明的技术方案如下：

一种纯化拉洛他赛的方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）将纯度大于98%的拉洛他赛溶于乙酸乙酯和乙醇或乙腈或正丁醇或丙酮的混合溶剂中，搅拌溶解，加入石乙醚或正庚烷或油醚或正己烷，于40℃～65℃搅拌，直至产生浑浊，缓慢降温至5℃～25℃，保温1～4小时，结晶；

（2）过滤，固体部分分别以水或有机溶剂洗涤，于45℃～60℃条件下减压干燥2～4小时，即得。

在推荐的实施例中，所述步骤(1)溶解过程中拉洛他赛与混合溶剂的重量体积比（g/ml）为1:1～1:100，优选1:10～1:30。

在推荐的实施例中，所述的乙酸乙酯和乙腈的体积比为100:1～1:100，优选20:1～1:20。

在推荐的实施例中，所述步骤(1)溶解过程中搅拌速度为为50～200rpm，优选100rpm。

在推荐的实施例中，所述步骤(1)溶解过程中搅拌温度为45℃～50℃，产生浑浊后降温温度至10℃～15℃。

在推荐的实施例中，所述步骤(2)结晶过程中减压干燥温度为50℃。

采用上述技术方案，本发明具有如下优点：

1.本方法获得的拉洛他赛经高效液相色谱检测后单个工艺杂质含量小于0.1%，产品安全性更好。

2.本方法操作简单、使用方便，适合工业化生产。

附图说明

图1、实施例1方法精制后得到的拉洛他赛HPLC色谱图。

具体实施方式

以下将结合实例更详细的解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案。

实施例1、拉洛他赛的纯化

将1.0g纯度为98.0%的拉洛他赛溶于15ml乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂中；搅拌溶解，搅拌速度为100rpm；乙酸乙酯和乙醇的用量比为10:1；再向拉洛他赛溶液中加入30ml石油醚，搅拌，直到产生浑浊为止，该过程温度维持在50℃，产生浑浊后缓慢降温至10℃，降温时间为1小时，保温时间为2小时，进行结晶；过滤、以纯化水洗涤结晶后的样品，洗涤后的样品在60℃减压条件下干燥8小时，得拉洛他赛0.90g，纯度99.94%，收率为90%。

实施例2、拉洛他赛的纯化

将2.0g纯度为98.0%的拉洛他赛溶于30ml乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂中搅拌溶解，搅拌速度为100rpm；乙酸乙酯与乙腈的比例为10：1，再向拉洛他赛溶液中加入石油醚，搅拌，直到产生浑浊为止，该过程温度维持在65℃，产生浑浊后缓慢降温至15℃，降温时间为2小时，保温时间为3小时，进行结晶。过滤、以纯化水洗涤结晶后的样品，洗涤后的样品在60℃减压条件下干燥8小时，得拉洛他赛1.82g，纯度99.81%，收率为91%。

实施例3、拉洛他赛的纯化