[发明专利]一种4-氯-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种4-氯-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

4-氯-3-三氟甲基苯胺，分子式为C₇H₅ClF₃N，结构式如下：

是合成抗癌药索拉非尼工艺中一个非常重要的起始原料，也是合成含氟农药的重要中间体。

文献报道合成4-氯-3-三氟甲基苯胺包括苯环硝化、硝基还原两步反应，反应式如下：

提取硝化产物常常通过有机溶剂萃取，而硝化反应中产生的少量同分异构体并不能消除，并且萃取操作繁琐，毒性大，费用消耗高；工业生产中，硝基的还原仍以铁粉还原为主，后处理麻烦，总收率较低，原料消耗偏高，造成的工业废水对环境污染严重；此外，4-氯-3-三氟甲基苯胺的氨基容易氧化，不宜长期储存。

发明内容

为了解决以上问题，本发明改进了硝化反应的后处理方法，并将4-氯-3-三氟甲基苯胺成盐，使其更稳定。

本发明提供一种4-氯-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法，包括如下反应步骤：

（1）、硝化反应：向装有浓硫酸的反应釜中滴加相同体积的浓硝酸后，加入1-氯-2-三氟甲基苯，加热反应3.5小时，冷却加入冰水，有固体析出，抽滤，洗涤滤饼，重结晶，抽滤，干燥得1-氯-4-硝基-2-三氟甲基苯；

（2）、加氢还原：1-氯-4-硝基-2-三氟甲基苯、Pd-C、甲醇加氢室温反应8小时，回收溶剂和Pd-C，残余物重结晶，抽滤，干燥得3-氯-4-氟苯胺；

（3）、成盐：将1-氯-4-硝基-2-三氟甲基苯用溶剂溶解，向其中通HCl气体，尾气通入碱液中，抽滤，干燥得4-氯-3-三氟甲基苯胺盐酸盐。

优选地，硝化反应中，重结晶的溶剂为乙醇和水组成的混合液，乙醇和水的体积比为1:1～5:1。

最优选地，乙醇和水的体积比为5:1。

加氢还原反应中，优选10%Pd-C。

加氢还原反应中，重结晶的溶剂为异丙醇。

优选地，成盐反应中，所述溶剂选自甲醇、乙醇或丙酮。

较优选地，成盐反应中，所述溶剂为甲醇。

成盐反应中，所述碱液为30%NaOH溶液。

本发明提供的一种4-氯-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的制备方法，硝化反应后处理方法简单，产物纯度提高，用氢气和Pd-C还原硝基的反应只需在常温进行，对反应设备要求不高，适于工业化生产，溶剂和Pd-C均可回收利用，成盐后，产物性质稳定，过量的HCl气体通入碱液中，避免了环境污染。

具体实施方式

下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

在反应釜中投入浓硝酸10L，开启搅拌，冷却反应液至T=0～10℃，向硝酸溶液中缓慢滴加浓硫酸10L，维持反应液的温度T=10～20℃。滴毕，向反应釜中缓慢分批加入1-氯-2-三氟甲基苯9kg，维持反应液温度T≦25℃，加毕，室温搅拌0.5小时，再升温至T=60℃，搅拌反应3小时。冷却反应液至T=0～10℃，向反应釜中缓慢滴加200kg冰水，控制反应温度不超过15℃，析出大量固体。过滤，滤饼用水洗涤。将滤饼转移至反应釜中，加入100L乙醇、20L水和活性炭0.5kg，加热回流30分钟，趁热过滤，滤液冷却至T=0～5℃，搅拌析晶8小时。过滤，滤液回收，滤饼用水漂洗，45℃减压真空干燥6小时得黄色结晶性固体8.1kg，收率72%。

实施例2

在反应釜中加入4kg1-氯-4-硝基-2-三氟甲基苯、0.2kg10%Pd-C及40L甲醇，用氢气置换空气两次后，通氢气，室温搅拌，反应8小时，经TLC跟踪反应至原料消失完全。排空残余氢气，过滤，将反应液滤去催化剂，回收溶剂后，减压蒸馏得固体残余物。向该残余物中加入异丙醇25L，加热回流，趁热过滤，滤液冷却至T=0～5℃，搅拌析晶8小时。过滤，滤饼经30℃减压干燥6小时，得白色固体2.98kg，收率86%，HPLC纯度为98.8%。

实施例3

在反应釜中加入2kg4-氯-3-三氟甲基苯胺和20L甲醇，室温搅拌1小时，固体全溶，向该澄清液中通入无水HCl气体，调节pH至0.5，析出大量固体，多余的尾气通入30%的NaOH溶液中。过滤，滤饼用2L甲醇漂洗，固体经40℃减压真空干燥6小时，得白色固体2.14kg，收率90%，HPLC纯度为99.6%。

实施例4