[发明专利]普纳替尼的制备方法

权利要求书

1.一种普纳替尼(I)的制备方法，

其特征在于其包括如下制备步骤：以咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰氯(II)为原料，与4-甲基苯甲酸(III)发生傅克酰基化反应生成中间体3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)，所述中间体(IV)在碱性条件下与维梯烯试剂发生奥迈尔-爱莫斯反应得到中间体3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸(V)，中间体(V)与侧链4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(VI)酰胺化反应制得普纳替尼(I)。

2.如权利要求1所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述傅克酰基化反应的原料咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酰氯(II)和4-甲基苯甲酸(III)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5。

3.如权利要求2所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述傅克酰基化反应的催化剂为三氯化铝、三氟化硼、氯化锌、氯化锡、氯化铁、四氯化钛或五氯化铌。

4.如权利要求2所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述傅克酰基化反应的溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、二硫化碳、乙二醇二甲醚或甲基叔丁基醚。

5.如权利要求1所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述奥迈尔-爱莫斯反应中的3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)与维梯烯试剂的投料摩尔比为1∶1-2。

6.如权利要求5所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述奥迈尔-爱莫斯反应所用的碱为六甲基二硅基胺基锂、二异丙基胺基锂、苯基锂、正丁基锂、4，4′-二(特丁基)联苯基锂、1-二甲基萘胺基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶基锂、氨基锂、六甲基二硅基胺基钠、二异丙基胺基钠、氨基钠、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢氧化钾。

7.如权利要求5所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述奥迈尔-爱莫斯反应的维梯烯试剂为二氯甲基膦酸二乙酯、氯甲基膦酸二乙酯、三氯甲基膦酸二乙酯、二氯甲基膦酸二甲酯或二氯甲基膦酸二苯酯。

8.如权利要求5所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述奥迈尔-爱莫斯反应的溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯或二甲苯。

9.如权利要求5所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述奥迈尔-爱莫斯反应可以通过相转移催化剂来提高反应收率，所选相转移催化剂为四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、三甲基苄基溴化铵、三甲基苯基溴化铵或聚乙二醇；相转移催化剂的用量为主原料3-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(4-甲基苯甲酸-3-基)甲酮(IV)的5％。

10.如权利要求5所述普纳替尼(I)的制备方法，其特征在于：所述奥迈尔-爱莫斯反应的温度为-90℃至0℃。