[发明专利]一种基于γ-聚谷氨酸与ε-聚赖氨酸交联聚合物的水凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物相容性水凝胶的制备方法，具体来说是通过化学交联的方法得到生物相容性的γ-聚谷氨酸与ε-聚赖氨酸交联聚合物的水凝胶的制备方法。

背景技术

皮肤是人体的重要器官，由于创伤、烧伤等原因，可能会导致皮肤的大范围伤害，并有可能导致并发症，危及人类生命，如何有效促进伤口快速愈合就一直是医学界不懈探索的课题。传统的观点认为，应该尽可能为伤口创造一个干燥的环境，减少感染机会，有利于伤口愈合。但是随着研究的深入，人们发现湿润的无感染的环境对连续的组织修复过程是最有利的[Wound repair and regeneration,2009(17):505-510]。在这种“湿润伤口愈合”理论指导下，医用高分子水凝胶创伤敷料的研究应用逐渐兴起，逐步取代传统敷料用于各类溃烂和创伤伤口。

水凝胶是能够吸收以及保持大量水分而又不溶于水的三维交联网络结构材料，其网络由大分子主链和亲水性官能团构成，是一类集吸水、保水于一体的功能高分子材料，具有高力学强度，生物可降解性，高溶胀率，生物相容性以及刺激响应性等独特性质。高分子水凝胶创伤敷料是水凝胶在医学材料上的一大应用，是近些年发展起来的一种新型敷料产品。传统上医生一般用无菌纱布及外用抗生素处理伤口，纱布容易与皮肤伤口组织粘连，换药时容易破坏新生的上皮和牙肉组织，引起出血，这不但延迟伤口愈合，而且使病人疼痛难忍。水凝胶敷料可有效克服上述缺点，其具有良好的水蒸气和气体透过率，不会和伤口粘连，易于更换。水凝胶敷料可以掺入药物成分和生长因子，促进伤口愈合，并且水凝胶材料本身的热容量大，对伤口有温和的冷却作用，可减轻伤口疼痛。因此，国内外学者对水凝胶敷料开展了广泛研究并取得了相当的成果。

在组成人体蛋白质的20中氨基酸中，γ-聚谷氨酸和ε-聚赖氨酸是目前仅有的两种自然存在的氨基酸均聚物，二者都是通过微生物发酵法制得的。γ-聚谷氨酸的分子量从十万到两百万道尔顿不等，在生物体内能降解为谷氨酸单体，被机体吸收，无毒副作用。其分子链上存在大量游离羧基，便于修饰改性。ε-聚赖氨酸的分子量在三千到五千道尔顿之间，与天然细胞外基质（ECM）中的蛋白成分和功能类似，分子链上拥有众多氨基，可有效促进细胞粘附生长，此外，ε-聚赖氨酸本身是聚阳离子，易与聚阴离子发生强静电作用，对生物膜有良好穿透力。γ-聚谷氨酸和ε-聚赖氨酸相较于传统凝胶材料优势明显，二者在体内的降解性和生物相容性都属优良，不会引起机体的排斥反应。

美国专利U.S Patent2003/0211129A1报道了以聚谷氨酸和聚赖氨酸为原料制备薄膜，利用静电吸附原理使聚谷氨酸和聚赖氨酸自组装，同时添加ZrO₂、Al₂O₃和TiO₂纳米颗粒使原料自组装成为薄膜，该薄膜可以用于药物载体。美国专利U.S Patent2012/0122219A1报道了以聚谷氨酸和软骨素为原料制备多空支架，聚谷氨酸和软骨素生物相容性极好，制备的多孔支架可以为细胞生长提供了三维的微环境，细胞在支架上的附着和生长能力很强，显示了该支架在组织工程方面的应用潜力。WO2007/075016A1报道了以聚谷氨酸和维他命C为原料制备水凝胶的报道，两种原料在EDC和NHS活化下反应成胶，冷冻干燥后得到固体。研究发现该产品可以显著抑制胶原酶的活力，并且具有抗氧化、防止皮肤褶皱的功能，在化妆品、医疗领域有广阔的应用前景。WO2009/157595A1报道了以Bacillus subtilis发酵制得的聚谷氨酸（分子量13000kDa为原料，在γ射线的作用下交联制备水凝胶，由于使用γ射线交联，没有任何化学残留，该水凝胶的安全性得到保障，且吸水保湿能力极强，在高档化妆品领域有广泛应用前景。

中国发明专利CN1629220A和CN101891954A中公开了以聚谷氨酸为主要原料制备水凝胶的方法，均采用了缩水甘油醚类交联剂，虽然所得凝胶吸水率较高，但由于其交联剂非生物源，使其生物相容性较差，一般应用于农田保水机环保絮凝等方面，医疗领域的应用大大受限。中国专利CN102585303A中公开了一种以聚赖氨酸为原料制备水凝胶的方法，该发明制备的壳聚糖/聚赖氨酸水凝胶仿生天然细胞外基质的多糖/多肽的组成成分和结构，有望作为可注射材料用作组织粘合剂，但是在制备过程中，需要分别对壳聚糖和聚赖氨酸进行化学修饰，合成的步骤较为繁琐。

综上，以聚谷氨酸和聚赖氨酸为原料分别制备水凝胶均有报道，存在着交联剂生物相容性差以及制备步骤繁琐等缺点。

发明内容