[发明专利]一种丙二醇头孢曲嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种丙二醇头孢曲嗪的制备方法。

背景技术

丙二醇头孢曲嗪，英文名Cefatrizine Propylene Glycol，活性成分为头孢曲嗪（Cefatrizine）。本品为半合成的口服第二代头孢菌素类抗生素，1979年由Bristol-Myers Squibb公司在日本上市，并先后在意大利、法国、比利时、美国等国家上市。对G⁺、G^-菌具有广谱抗菌活性，对β-内酰胺酶具有很高的稳定性；通过抑制细菌细胞壁的合成显示很强的抗菌作用，适用于敏感菌株所致的肺、肠道、尿道和软组织感染，如膀胱炎、肾盂肾炎、咽炎和扁桃体炎等。

文献US4034089，US4358588等，将甲醇头孢曲嗪（CFTZ·CH₃OH）溶于75%1,2-丙二醇，加浓盐酸溶解后，用三乙胺调pH析出丙二醇头孢曲嗪产品，该方法制备产品纯度约97.5%，所含杂质影响质量，按日本药典方法溶解测试比旋度时，样品不能澄清，达不到质量要求。

文献JP56166195，将甲醇头孢曲嗪用稀酸溶解，加甲氧基乙醇，调节pH值，析出产品，又加酸溶解，加入1,2-丙二醇，用碱调pH析出丙二醇头孢曲嗪产品，该方法制备产品纯度约98.0%，但单个杂质大于1.0%。

发明内容

本发明的目的提供一种制备高纯度、质量较好，收率较高，操作简便，适合工业化生产的丙二醇头孢曲嗪的制备方法。

本发明是这样实现的：

一种丙二醇头孢曲嗪的制备方法，包括如下步骤：

在水及（或）有机溶剂的混合溶液中加入头孢曲嗪甲醇加合物，成盐剂（金属M化合物），滴加溶剂A，获得头孢曲嗪M盐A加合物；

将头孢曲嗪M盐A加合物用酸溶解，加水，脱色后加溶剂A，用碱调pH，获得头孢曲嗪A加合物。

将头孢曲嗪A加合物或头孢曲嗪M盐A加合物用酸和水溶解，加入1,2-丙二醇，用碱调pH，获得丙二醇头孢曲嗪。

为了更准确的表达上述各种物质，将各种物质的结构式和化学名称列举如下：

头孢曲嗪甲醇加合物，化学名称为：（6R,7R）-7-[（2R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-3-[（1H-1,2,3-三唑-4-硫）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸·甲醇，本发明中简称为：CFTZ·CH₃OH，其结构式为：

头孢曲嗪M盐A加合物：化学名称为：（6R,7R）-7-[（2R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-3-[（1H-1,2,3-三唑-4-硫）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐，本发明中简称为：CFTZ-M·A，其结构式为：

头孢曲嗪A加合物：化学名称为：（6R,7R）-7-[（2R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-3-[（1H-1,2,3-三唑-4-硫）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸A加合物，本发明中简称为：CFTZ·A，其结构式为：

丙二醇头孢曲嗪，化学名称为：（6R,7R）-7-[（2R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-3-[（1H-1,2,3-三唑-4-硫）甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸丙二醇加合物，本发明中简称为：CFTZ·PGO，其结构式为：

其中，M代表K、Na等碱金属。

为了更准确的表达本发明的具体工艺流程，对本发明上述步骤中的具体参数、采用的具体物质进行进一步的限定，使其满足本发明的技术要求。

本发明中，采用的有机溶剂是碳原子为1-4的低级烷基溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮等。

本发明中，采用的碱为碱金属碱，如氢氧化钠、氢氧化钾等。

本发明中，所述的用于成盐的成盐剂（金属M化合物）为碱以及碱金属的无机盐或有机盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠和异辛酸钠、异辛酸钾、乳酸钾，乳酸钠等。

本发明中，采用的溶剂A为甲氧基乙醇和乙氧基乙醇，优选甲氧基乙醇。

本发明中，采用的酸为无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、磷酸以及甲酸、醋酸、三氟醋酸等，优选盐酸。