[发明专利]无菌注射用水生产工艺及无菌压缩空气制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药品生产领域，具体涉及无菌注射用水生产工艺及无菌压缩空气制备方法。

背景技术

目前注射用水通常采用玻璃安瓿瓶和聚丙烯（PP）塑料安瓿瓶包装，通过最终灭菌工艺来保障无菌。

目前，玻璃安瓿瓶则存在着无法安全洗净的问题，玻璃安瓿需用水冲洗安瓿内、外表面，却无法安全洗净。尤其是洗过的玻璃安瓿瓶在进入烘干机烘干过程中，还容易产生安瓿瓶内壁脱片，形成玻璃微粒。而且玻璃安瓿瓶灌装后在用火焰高温封口时，会产生燃烧微粒落入安瓿瓶内。玻璃安瓿瓶还有个问题，就是当需要注射打开玻璃安瓿瓶的过程中，大量微小玻璃屑会落入药液里（天津市药品检验所测试报告显示：不溶性微粒检测值为10um时，塑料安瓿为10个，玻璃安瓿为300个），这些玻璃屑被注射到人体后将无法消除，会带来健康危害。

另外，整个玻璃安瓿瓶清洗、烘干机的机组尺寸长（8米左右），转动过程中风险大，洗瓶时无法在A级层流罩下保护。

为了解决玻璃碎屑的问题，后来出现了聚丙烯（PP）塑料安瓿瓶包装。但在对塑料安瓿瓶进行高温灭菌时，聚丙烯（PP）材质的塑料瓶含的添加剂（PP的添加剂、金属元素：镁≤0.2%左右，铝≤0.03%左右，PE的添加剂、金属元素：镁≤0.0002%，基本检不出，铝≤0.00002%，基本检不出)和抗氧剂（PP的抗氧剂为≤0.3%左右，PE的抗氧剂为≤0.00001%，基本检不出），高温会产生迁移、到注射用水里，通过注射进入人体，存在健康危害。

在传统工艺中，注射用水在灌装前的微生物污染水平较高（见浙江大学附属医院化学数据），在进行灌装到玻璃安瓿瓶或聚丙烯安瓿瓶内后，再进行最终灭菌时，其内细菌内毒素（热源）的含量增加，细菌内毒素较高，为0.20EU/ml（国家标准为<0.25EU/ml）。而由于热源的特殊性，其耐高温，溶于水，且体积较小，进入人体无法有效去除，根据人的个体差异，会使人发生热源反应。据美国FDA药典中热源的描述，热源为5000分子量的变异蛋白，会使动物过敏发热，会阻塞人体的毛细血管末梢，产生肉芽肿，有发展成血管瘤的潜在危害。给临床使用带来了较大的安全隐患。

发明内容

本发明提供无菌注射用水生产工艺，利用吹灌封三合一无菌灌装机BFS，在风淋和A级层流罩保护下完成吹瓶、灌装、封口，全过程处于无菌保护之下，由于吹瓶、灌装和封口是在一个工位上完成，其过程中不发生位置传动和碰撞，不产生微粒。而且整个设备尺寸只有2米，全处于A级层流罩保护之下。本工艺有效地控制了注射用水的热源含量，无菌保障水平较传统的终端灭菌工艺有了一个较大的提高，给其临床使用的安全性提供了强有力的保障。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

1. 无菌注射用水生产工艺，包括如下步骤：

1）：用蒸馏水或者蒸汽对无菌注射用水生产用的所有管线、配制罐以及储罐进行在线清洗CIP和在线灭菌SIP；再用无菌压缩空气对无菌注射用水生产用的所有管线、配制罐以及储罐进行在线吹干； 

2）：将原料蒸馏水在无菌压缩空气推动下，通过0.22um的除菌过滤器，送入已灭菌的配制罐；配制罐设有加热夹套，用蒸汽加热灭菌；

3）：灭菌完成后，将步骤2得到的灭菌后的蒸馏水送入储罐；储罐外层夹套通入冷却水，使其内部储放的蒸馏水冷却至25℃—30℃的常温范围；

4）：用无菌压缩空气将冷却后的蒸馏水通过冗余过滤系统的双重0.22um除菌级过滤器进行除菌过滤； 

5）：过滤后的无菌蒸馏水通过无菌管路系统注入吹灌封三合一无菌灌装机BFS进行无菌灌封，吹灌封三合一无菌灌装机的另一端加入塑料粒子，采用热熔将塑料粒子融化后通入无菌空气吹型坯制成空安瓿瓶，在A级层流罩保护下进行无菌灌封，即获得无菌注射用水，最后依次进行灯检、贴标和包装得产品。

步骤1中所述的在线清洗CIP方法为在0.15MP无菌压缩空气条件下保压15分钟，然后进行预洗；预洗后使用300kg温度在80℃以上的蒸馏水进行冲洗灭菌储罐15分钟以上；接着使用80℃蒸馏水，在0.25MP压力以上进行在线淋洗15分钟以上，最后利用无菌压缩空气在0.15MP压力下进行15分钟的吹干操作。