[发明专利]苯并异噁唑类化合物及其应用

说明书

技术领域:

本发明属于医药技术领域，涉及苯并异噁唑类化合物及其应用，具体涉及苯并异噁唑类化合物以及该类化合物的立体异构体和药学上适用的盐及其应用。该类化合物是5-HT₂/D₂受体拮抗剂，是第一个个性化精神病治疗药物，也是治疗精神分裂症的第一个基因靶向性药物。

背景技术：

精神分裂症的病因是由于患者脑内多巴胺神经元过度激活。抗精神病药物主要通过对脑内多巴胺（DA）受体的阻断而产生抗精神病作用。具体地说，药物通过阻断中脑-大脑皮质和中脑-边缘系统的多巴胺D2受体发挥药理作用，但由于也影响到黑质-纹状体和结节-漏斗系统的DA功能，故而会引起锥体外系反应（EPS），以及内分泌、代谢改变等不良反应。

许多新型的抗精神病药物除了作用于DA系统外，还同时作用于5-HT系统，而对其他神经传导系统的作用较小，这可能是其不良反应相对少，对精神分裂症的阴性症状更为有效的一个原因。

鉴于伊潘立酮比目前使用的抗精神病药物的效果更好且副作用更少，是第一个个性化精神病治疗药物，也是治疗精神分裂症的第一个基因靶向性药物，为了寻求比伊潘立酮生物活性更好或者副作用更小的化合物，我们拟设计合成一些苯并异噁唑类化合物。

本发明所述化合物是应用生物电子等排体和拼合原理，将伊潘立酮的重要活性结构片段6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐分别与6-羟基色满、7-羟基色满、6-羟基-4-色满酮、7-羟基-4-色满酮、黄酮类化合物和异黄酮类化合物通过1,3-溴氯丙烷进行连接，合成了一系列苯并异噁唑类化合物，具有良好的应用价值和开发应用前景。

发明内容：

本发明提供了一种新结构类型的5-HT₂/D₂受体拮抗剂，该化合物及其衍生物可以与现有药物合并或单独使用以治疗精神分裂症。

本发明涉及式I化合物、其立体异构体或其药学上适用的酸加成的盐，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的药物可接受的盐：

其中

X、Y可以是O，CH₂或者C=O。

R₁、R₂是H、对位被甲氧基或卤素取代的或未取代的苯基。

“药物可接受的盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，扑酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠和钾盐，碱土金属盐，例如钙和镁盐，有机碱的盐，例如二环己胺盐，N-甲基-D-葡糖胺盐，和氨基酸的盐，例如精氨酸，赖氨酸等，而且，碱性含氮基团可以用这样的试剂季铵化，例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂酰基的氯，溴和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。优选用于生成酸加成盐的酸包括盐酸和醋酸。

“药学上可接受的”如药学上可接受地载体、赋性剂、前体药物等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性。

“药学活性代谢物”指药学上可接受并有效的式I化合物的代谢产物。

本发明也涉及抑制5-HT₂/D₂受体的药用组合物，该组合物含有式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐以及药学上适用的载体。

本发明还涉及抑制哺乳动物中5-HT₂/D₂受体的方法，该方法包括给哺乳动物服用抑制5-HT₂/D₂受体有效剂量的式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐。

本发明也涉及式I治疗精神分裂症的方法，该方法包括服用治疗精神分裂症的式I化合物或其立体异构体或其药学上适用的酸加成盐。