[发明专利]鞣花酸在治疗和预防人体真菌感染的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及鞣花酸在制备治疗和预防人体真菌感染疾病药物中的应用。

背景技术

鞣花酸的分子式C14H6O8，英文名：ellagic acid，化学名：2,3,7,8-tetrahydroxy benzopyrano-5,4,3-cde benzopyran-5,10-dione。微溶于水、醇，溶于碱、吡啶，不溶于醚。

鞣花酸可由地锦草、斑地锦、黑莓、覆盆子、草莓、蔓越莓、山核桃、石榴、枸杞等植物中提取制得，也可由化学合成制得。

随着社会进步和人们生活水平的提高，人们愈来愈关注健康和生活的质量，真菌感染疾病是一种常见病、多发病，近年来呈逐渐上升的趋势，然而随着抗真菌剂的广泛应用，临床耐药菌株不断增多，加之致病真菌对现有药物的耐药性日趋严重，使得真菌感染易于发生并难于控制。目前临床上应用的抗真菌药物在一定程度上起到了控制致病真菌感染的作用，但还存在很多不足，如两性霉素B具有严重的肾毒性；氮唑类药物在抑制真菌的同时对哺乳动物的细胞色素P450系统也具有抑制作用，进而产生毒副反应，少数使用者还可出现严重的肝毒性；酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等均有引起肝坏死或肝毒性致死的报道。目前，在天然活性成分中寻找新的高效低毒抗真菌新药物已成为近年来抗真菌药物研究的热点和趋势。

发明内容

本发明的目的在于提供一种鞣花酸在治疗和预防人体真菌和细菌感染的药物中的应用，本发明采用美国临床实验室标准化委员会（NCCLS）推荐的《产孢丝状真菌的液基稀释法抗真菌药物敏感性试验方案》（M38-A），以特比萘酚、氟康唑为阳性对照药，研究了鞣花酸对23株真菌的体外抑真菌活性，并测定了MIC值。鞣花酸对真菌的体外活性结果显示，鞣花酸对6种皮肤癣菌的MIC值范围为6.25～50μg/ml，鞣花酸对临床常见的浅部致病真菌具有较强的抑制作用，尤其对红色毛癣菌最为敏感。鞣花酸对6种临床常见念珠菌的MIC值范围为25～200μg/ml。本发明采用以鞣花酸内服、外用对豚鼠皮肤红色毛癣菌感染模型进行治疗，以注射方式对鞣花酸单一给药或与氟康唑共同给药对小鼠真菌感染模型的治疗作用进行研究。其结果表明，鞣花酸内服、外用均对豚鼠皮肤红色毛癣菌感染模型有一定疗效，通过苏木精-伊红(HE)染色，碘酸-雪夫（PAS）染色及真菌镜检转阴、治愈率可达88.90%。以注射方式对小鼠真菌感染模型的治疗中鞣花酸单一给药时小鼠死亡率最高为25.0%，最低为8.3%，当与氟康唑合用注射给药时死亡率可控制在0%～16.7%以内。鞣花酸给药方式适用于内服、外用、注射给药，且鞣花酸可用于单一成分入药或与其它药物组合入药，经体内外试验均表明本品抗真菌作用显著。本发明鞣花酸的开发对抗真菌药物临床前景更显重要。

本发明所述的一种鞣花酸在制备治疗和预防人体真菌感染疾病的药物中的应用。

鞣花酸用药的纯度为50-100%。

鞣花酸为单一成分入药或与其它药物组合入药。

鞣花酸入药的临床人日使用量为1μg-20g之间。

鞣花酸药物的给药方式为内服、外用和注射。

本发明通过研究鞣花酸对小鼠、豚鼠真菌感染模型的治疗作用，并进行体外对临床常见真菌的最低抑菌浓度（MIC）测定，证实了鞣花酸体内外抗真菌效果显著。

本发明研究了鞣花酸对小鼠真菌感染模型的治疗作用，通过建立小鼠真菌感染模型，采用腹腔注射给药7天，进行一般状况观察、测定体重，计算死亡率，测定小鼠血清中超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）含量。结果显示，各给药组对小鼠真菌感染模型均有一定治疗作用，真菌感染小鼠死亡率最高为25.0%，最低为8.3%，且鞣花酸高剂量（8mg/mL）与模型组相比死亡率显著降低，鞣花酸单用起效剂量为4mg/mL。鞣花酸与临床常用抗真菌药物氟康唑合用，当氟康唑:鞣花酸2:1时可明显改善造模小鼠的一般症状，体重比模型组显著增加，死亡率为0%，SOD活性及MDA含量与正常小鼠接近。鞣花酸与氟康唑合用起效剂量为氟康唑:鞣花酸=2mg/mL:2mg/mL，综上，鞣花酸单用或与氟康唑合用均可显著降低小鼠真菌感染死亡率、改善其症状。