[发明专利]羟考酮的液体药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及一种镇痛药物羟考酮的液体药物组合物，其可用作鼻腔喷雾制剂。本发明还涉及羟考酮的鼻腔给药系统或组合物及其制备方法。确切地说本发明的鼻腔给药系统包括盐酸羟考酮或其游离碱或羟考酮的其它药用盐，以及任选的药用辅料。

背景技术

羟考酮，化学名：4,5α-环氧基-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基-吗啡烷-6-酮，英文名：4,5α-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methyl-morphinan-6-one。结构式如下：

分子式：C18H21NO4分子量：315.37

羟考酮在临床上常用其盐酸盐，例如美国药典usp35nf30、英国药典BP2010、欧洲药典7.0版、日本药局方14版，均收载其盐酸盐。

羟考酮是从生物碱蒂巴因(thebaine)提取合成的半合成阿片类药，于1917年开始临床应用，主要用于术后急性疼痛的治疗。其主要作用于中枢神经系统和平滑肌，为阿片类激动剂，用于镇痛，没有剂量封顶效应，同时具有抗焦虑作用。已有报道显示羟考酮具有组胺释放的副作用较吗啡少；血浆羟考酮水平稳定、波动幅度小；用药剂量与血药浓度相关性好、血药浓度与药效作用相关性好；生物利用率受年龄因素影响小；肾功能低下时仍然可以相对安全使用；幻觉、瘙痒等不良反应少见；主要代谢产物无药理活性等特点。临床证据表明：羟考酮单一制剂对中、重度疼痛疗效良好，目前被作为吗啡替代药物用于晚期癌痛控制。目前该药的剂型主要是片剂、注射剂和口服溶液剂。其中片剂起效慢，且生物利用度低，病人需要吞服，而晚期癌症患者大多吞噎困难，给药不方便；注射剂虽然起效快，但需要特别的医护人员给药，局限在医院使用，而且病人要承受一定的痛苦和较高的经济负担，增加临床用药成本。

因此，提供一种使用方便并且生物利用度高的羟考酮制剂，仍是本领域技术人员所期待的。

发明内容

本发明的目的是提供一种使用方便并且生物利用度高的羟考酮制剂。本发明人发现，采用独特的配方，将羟考酮制成可供鼻腔给药的制剂例如喷雾剂或滴剂，不但患者使用方便，而且可以获得令人期待的高生物利用度。

为此，本发明第一方面提供了一种液体药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的羟考酮或其药学可接受的盐、防腐剂和水。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中所述羟考酮的药学可接受的盐包括羟考酮与有机酸或无机酸所成的盐，有机酸举例讲如柠檬酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸，无机酸举例讲如硫酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等。优选盐酸羟考酮。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其包含0.1～20wt%的羟考酮或其药学可接受的盐，例如包含0.5～15wt%的羟考酮或其药学可接受的盐，例如包含1～10wt%的羟考酮或其药学可接受的盐，例如包含5wt%的羟考酮或其药学可接受的盐。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中所述防腐剂例如但不限于：尼泊金酯类(例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯)、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季胺化合物类阳离子表面活性剂。在一个实施方案中，所述防腐剂选自：尼泊金酯类(例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯)、苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、三氯叔丁醇。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其包含0.01～10wt%的防腐剂，例如其包含0.05～5wt%的防腐剂，例如其包含0.1～2wt%的防腐剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的液体药物组合物，其中所述的水是以用于平衡该液体药物组合物至全量的量加入的，亦可称为平衡量或余量，即是在羟考酮或其盐、防腐剂和任选的其它辅料计入到组合物中之后，再加入水，以便使组合物的总量到达100wt%。