[发明专利]棕矢车菊素在制备预防或治疗肺纤维化的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及棕矢车菊素抑制肺纤维化的发生发展从而预防或治疗肺纤维化；具体涉及棕矢车菊素通过抑制肺上皮细胞-间质转化和肺血管内皮细胞-间质转化，抑制肺成纤维细胞异常活化从而抑制肺纤维化的发生发展，达到预防或治疗肺纤维化。

背景技术：

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)又称为隐源性致纤维化性肺泡炎(cryptogenicfibrosing alveolitis，CFA)，是一种慢性炎症性间质性疾病，以普通型间质性肺炎(usual interstitialpneumonia，UIP)为特征性病理改变且病因不明。主要表现为成纤维细胞灶(fibroblastic foci)的出现致大量细胞外基质(extracellular matrix，ECM)沉，胶原积聚，肺泡结构破坏，最终导致正常肺组织结构的破坏，是一种慢性、进行性、不可逆转也是最常见的一种致命性肺疾病[King TJ，Pardo A，Selman M.Idiopathic pulmonary fibrosis[J].Lancet.2011，378(9807)：1949-1961.]。临床表现为进行性呼吸困难并伴有刺激性干咳，肺功能限制性通气障碍，病情持续恶化，最终因呼吸衰竭而死亡。流行病学研究显示IPF发病率呈不断上升趋势，目前约为16.3／100,000，且3年内急性恶化发生率为20.7％[Navaratnam V，Fleming KM，West J et al.The rising incidence of idiopathic pulmonary fibrosis in the UK J.Thorax，2011，66(6)：462-467.；Song JW，Hong SB，Lim CM et al.Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis：incidence，risk factors and outcome[J].Eur Respir J，2011，37(2)：356-363.]。肺纤维化主要是肺组织受损后修复调节失控、重建异常所引起的病变，期间一系列细胞因子和生长因子等表达异常、炎症反应参与肺纤维化的发病过程。由此造成上皮细胞缺损、成纤维细胞增生和ECM积聚等主要病变，最终结果是成纤维细胞替代了行使正常功能的肺泡上皮细胞，导致了纤维化的发生。肺泡上皮细胞(AECs)的上皮细胞-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是一种完全分化的肺泡上皮细胞经历细胞表型改变转化成完全分化的间质细胞的过程，通常转化成肺成纤维细胞和肌纤维母细胞，与肺纤维化密切相关[Guarino M，Tosoni A，Nebuloni M.Direct contribution of epithelium to organ fibrosis：epithelial-mesenchymal transition.Hum Pathol，2009，40(10)：1365-1376.].成纤维细胞异常活化分化成肌成纤维细胞，是肺纤维化合成大量的细胞外基质(ECM)的来源(Coward WR，Saini G，Jenkins G.The pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis.Ther Adv RespirDis.2010；4(6)：367-388.)。文献报道肺内皮细胞-间质转化(endoMT)是一种肺血管内皮细胞经历细胞表型改变转化成完全分化的间质细胞的过程，与肺纤维化密切相关[Piera-Velazquez S，Jimenez SA.Molecular mechanisms of endothelial to mesenchymal cell transition(EndoMT)in experimentally induced fibrotic diseases.Fibrogenesis Tissue Repair.2012；5Suppl1：S7.]。IPF瘢痕肌成纤维细胞参与失调伤口愈合反应，导致肺的结构扭曲和功能失调，破坏肺的气体交换(Selman M，King TE，Pardo A.Idiopathic pulmonary fibrosis：prevailing and evolving hypotheses aboutits pathogenesis and implications for therapy.Ann Intern Med2001；134(2)：136-151；Sime PJ，O′Reilly KM.Fibrosis of the lung and other tissues：new concepts in pathogenesis and treatment.Clin Immunol2001；99(3)：308-319.)，所以抑制成纤维细胞异常增殖很有意义。