[发明专利]一种拉唑氯代物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化工合成领域，具体涉及一种拉唑氯代物的合成方法。

背景技术

拉唑氯代物为质子泵抑制剂类药物的关键起始物料。制备拉唑类药物一般是巯基苯并咪唑衍生物和拉唑氯代物缩合制备成硫醚，在氧化成对应的亚砜，最后制备成药用的盐。

拉唑氯代物的制备是拉唑类药物制备中最难的部分，也是污染最大的部分。在拉唑氯代物的合成中，两次使用到氯化亚砜。

拉唑类药物的制备的关键起始物料2-氯甲基吡啶衍生物的制备均是用2-羟甲基吡啶为原料，与氯化亚砜反应制备成对应的拉唑氯代物。其合成通式如下面反应式所示：

                                                 

 由于氯化亚砜为液体，运输，保存极为不便其次，而且氯化亚砜容易分解产生氯化氢和二氧化硫，刺激性较大，对车间设备腐蚀严重，释放的氯化氢为强酸性气体，二氧化硫为强刺激性气体，且均为酸雨的成分之一。第三，由于氯化亚砜的刺激性较大，在车间生产中，对员工身体伤害大，容易引发劳资纠纷等。

 

发明内容

本发明为解决拉唑氯代物在制备过程中出现的污染大，对设备腐蚀严重，以及对员工的身体伤害的问题，提供一种简便，清洁、高效的合成工艺。

本发明所要解决的技术问题通过以下技术方案予以实现：

一种拉唑氯代物的合成方法，这种拉唑氯代物具有如下结构式：

 

包括以下步骤：

将拉唑羟基物溶解在溶剂当中，然后加入三光气（BTC），搅拌反应一定时间，最后析出固体得到所述拉唑氯代物，其中R代表连接在吡啶环上的一个或一个以上的取代基，选自H、卤原子、卤代烷氧基、烷氧基、硝基或烷基。其合成路线如下所示：

 

进一步的，所述反应的反应温度为0~100℃。

进一步的，所述反应的反应时间为0.5~2小时。

进一步的，所述拉唑羟基物为奥美拉唑羟基物，兰索拉唑羟基物，泮托拉唑羟基物，累贝拉唑羟基物，泰妥拉唑羟基物，替那拉唑羟基物，二硫拉唑羟基物，艾普拉唑羟基物中的至少一种。

进一步的，所述拉唑羟基物与三光气的摩尔比为1：0.3~0.65。

进一步的，所述溶剂为酯类溶剂，卤代烃类溶剂，芳香族类溶剂中的至少一种。

进一步的，所述酯类溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯中的至少一种。

进一步的，所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷，氯仿，四氯化碳中的至少一种。

进一步的，所述芳香族类溶剂为甲苯，异丙苯，苯，氯苯中的至少一种。

 

本发明具有如下有益效果：

一、本发明的工艺具有环保的优势。本发明中，用三光气和拉唑羟基物反应后，直接生成拉唑氯代物盐酸盐，而从反应液中析出。

二、本发明的工艺操作方便。由于三光气氯代活性低于氯化亚砜，所以在反应过程中，不需要降温。由于本反应是放热反应，一旦反应发生后，即可在室温条件下完成。

三、本发明具有成本低廉优势。由于三光气与拉唑羟基物反应的摩尔比为1:3，所以三光气的用量少，且几乎为定量反应。

四、本发明的工艺具有劳动保护的优势。由于三光气为固体，投料方便，室温下无气体放出。工业上仅把三光气当成一般毒性物质处理。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细的说明，实施例仅是本发明的优选实施方式，不是对本发明的限定。

实施例1

2-氯甲基吡啶盐酸盐的制备

称取2-羟甲基吡啶11.0g（0.1mol）于250mL三口圆底烧瓶中，加入二氯甲烷 70mL，搅拌溶解后，投入BTC 10.1g（0.034mol），室温搅拌反应1小时。BTC先溶解后，逐渐析出固体。将固体过滤，收集滤饼，在45℃下真空干燥。滤液可以套用至下一批次。得到白色固体15.2g，经质谱检测为2-氯甲基吡啶盐酸盐，收率：92.7%，纯度（HPLC）99.4%。

实施例2

2-氯甲基3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备（奥美拉唑氯化物的制备）