[发明专利]一种长春西汀类似物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备长春西汀类似物的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

 长春西汀类似物是由Zabolatnaya等人于1950年首次从小蔓长春花中分离得到的一种生物碱，其结构式如下：

                                                                       

从结构式上来说，长春西汀类似物属于象牙胺-长春胺类生物碱（eburnamine-vincamine alkaloids),在自然界中普遍存在于夹竹桃科(Apocynaceae)植物中。该类生物碱中的大多数化合物对细胞增殖及心脑血管和神经系统功能具有药理活性,引起了药物化学家的广泛兴趣。

近几十年来,相继有许多具有比其母体天然产物更高的生物活性和更小的毒副作用的长春胺衍生物被合成出来；其中最为著名的就是阿朴长春胺酸乙酯,也称为长春西汀(vinpocetine）。该化合物系由匈牙利的Gedeon Richter药物公司研发并于1978年上市,目前在临床上用于治疗缺血性中风和其他由脑血管病变引起的疾病和预防的一线药物之一，常用于脑动脉硬化症、脑缺血性和出血性中风后遗症、短暂性脑缺血发作等脑循环障碍性疾病， 用于治疗循环障碍所诱发的症状，如失语症、运用不能、记忆力差、认知功能障碍、眩晕和其它脑前庭问题及头痛等。

现有长春西汀类似物的合成方法，可分为两种，一是用化学方法进行全合成，二是用它波宁类似物进行半合成。比较而言，半合成方法具有合成路线短、收率高、工艺简单、成本低等优点。

现有长春西汀类似物半合成方法都是以它波宁类似物为原料，通过氧化、重排、还原或者还原、氧化、重排等，得到目标产物，其反应过程为：

         

      或者

        

其中氧化反应所采用的氧化剂都是双氧水、过氧乙酸类强氧化剂。

CN102040606公开的方案是，使用间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，操作繁琐，反应难于控制，所用98%间氯过氧苯甲酸（CMPA)为非市场上销售产品，市场上销售的间氯过氧苯甲酸产品，CMPA含量为83%左右，后处理繁琐，杂质比较多，不易操作。

CN200910214121.5 公开的方案是，采用过氧乙酸作为氧化剂，所得目标产物的收率比较低，只有55.3%左右。

CN201110028452.7 公开的方案也是采用间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，收率同样较低。

EP20080165083、EP2168963A1 报道的合成长春西汀类似物的方法，采用马来酸酐和双氧水的混合物作为氧化剂，但收率仍然只有70%左右，另外近30%变成了杂质。

发明内容

 本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种工艺简单，收率较高，产品质量好，成本低的长春西汀类似物的制备方法。

本发明解决其技术问题采用的技术方案是，通过选择性氧化它波宁类似物，再进行还原、重排反应，析晶，或者通过选择性氧化它波宁还原类似物，再进行重排反应，析晶，得到长春西汀类似物，其特征在于，所述选择性氧化使用的氧化剂为过氧化脲（UHP）。

本发明的化学反应过程为：

     

    进一步，氧化反应使用的溶剂为醇类大极性溶剂或极性较小的卤代烃溶剂。

 进一步，所述醇类大极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈等；所述极性比较小的卤代烃溶剂为二氯甲烷或氯仿等。

进一步，氧化反应的温度为常温或者低温（优选-25℃）。

 进一步，所述的氧化剂过氧化脲在反应时分批加入（可以是分2批，也可以是3批以上）。

 进一步，破坏过量过氧化脲的方法是采用加硫代硫酸钠的水溶液。

进一步，还原反应使用的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇等醇类溶剂，或乙酸乙酯、叔丁基甲醚等有机溶剂。

进一步，长春西汀类似物的纯化方法，是过柱或者通过醇类脱色、重结晶。

所述它波宁类似物的结构为三烷基胺和二烷基胺结构。

所述长春西汀类似物的结构为甲酯、乙酯及其他醇类酯等

本发明所述长春西汀类似物包括长春胺在内。

  过氧化脲，英文名称：Urea Hydrogen Peroxide，简称UHP,白色固体，市场销售产品含量98%，较双氧水、过氧乙酸类化合物氧化性弱，其结构为：