[发明专利]一种泰比培南酯聚合物杂质的合成方法

说明书

技术领域

发明涉及药物化学领域，进一步涉及一种碳青霉烯类抗生素泰比培南酯的聚合物杂质的制备方法。

背景技术

泰比培南匹伏酯（Ⅰ）是由惠氏制药公司研究开发的一种新型的口服碳青霉烯类药物。该化合物是活性母体泰比培南C2位羧酸酯化形成的前药。泰比培南抗菌谱广，对大多数临床分离的菌株，泰比培南均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，泰比培南也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP（耐青霉素肺炎链球菌）、MRSP（耐红霉素肺炎链球菌）及Haemophilus influenzae（流感嗜血杆菌）表现出极强的抗菌效果。作为泰比培南的前药，泰比培南匹伏酯相比于泰比培南具有更好的吸收动力学，并且具有良好的稳定性。其结构式为：

泰比培南酯在酸碱环境中会分解、聚合从而产生一些杂质，泰比培南酯在酸碱环境中会分解、聚合从而产生一些杂质，根据原研公司的相关资料显示，可能存在的杂质如下表所示：

由上表可知，泰比培南原料药中可能会存在聚合物杂质P8。在对泰比培南酯原料药进行质量研究时，需要使用这些杂质的对照品对原料药中的杂质进行含量监控，以确保制备得到符合药用要求，能够用于制备安全有效的药物制剂的原料药。碳青霉烯类抗生素聚合物往往是导致过敏的原因，因此为确保药物安全性，对泰比培南酯原料药中聚合物的定性定量研究具有重要意义。由泰比培南酯降解的获得P8的产物成分复杂，难以纯化，不能用于定性定量研究。因此需要开发合成泰比培南酯聚合物杂质P8化合物的方法，产品适合用于泰比培南酯原料药的质量研究和质量控制。

发明内容

本发明提供了一种泰比培南酯聚合物杂质的合成方法，该方法制备得到的目标聚合物与降解得到的聚合物相比，结构明确，产物目标聚合物纯度90%以上，可作为泰比培南酯质量研究中聚合物杂质P8的定性定量研究的对照品使用。

本发明提供的一种泰比培南酯聚合物杂质的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）泰比培南与叔丁基二甲基氯硅烷进行成醚反应制备T24化合物；

2）P9化合物与特戊酸氯甲酯或特戊酸碘甲酯进行酯化反应制备P10化合物；

3）T24化合物与P10化合物进行酯化缩合制备T26化合物，采用DCC、DIC、PyBOP、TBTU、HATU中的任意一种与HOBt的组合作为缩合剂，反应溶剂可选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈中的任意一种；

4）T26化合物在四烷基氟化铵存在下脱保护基制备P8化合物，所述四烷基氟化铵为四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丙基氟化铵、四丁基氟化铵中的任意一种；

合成路线如下：

步骤1）制备T24化合物的起始原料泰比培南也是制备泰比培南匹伏酯时的中间体之一，泰比培南可按照CN102304129公开的方法制备。步骤1）选用叔丁基二甲基氯硅烷为上保护基的试剂，反应采用DMF（二甲基甲酰胺）为溶剂，选用三乙胺和DMAP（4-二甲氨基吡啶）混合碱催化，0℃反应至完全。反应完毕后反应液经萃取后浓缩，采用硅胶色谱柱纯化后备用。

步骤2）的P9化合物为现有技术公开的泰比培南酯原料药中可能存在开环杂质，可以按照CN102584812中公开的方法制备。P10化合物为将P9化合物结构中的两个羧基成特戊酸酯后的化合物，可参照由泰比培南制备泰比培南酯的方法制备。步骤2）P10化合物的制备采用的酯化试剂选用特戊酸氯甲酯或特戊酸碘甲酯，以DMF为溶剂，在三乙胺和三乙基苄基氯化胺存在下40～50℃反应。反应完毕后反应液经萃取后浓缩，采用硅胶色谱柱纯化后备用。