[发明专利](1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种索利那新中间体(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯新的晶体形式，并公开了制备该晶体形式的方法。

背景技术

琥珀酸索利那新（Solifenacin succinate）是由日本安斯泰来（Astellas）制药公司开发并上市的选择性M3受体拮抗剂，用于治疗膀胱过度活动症（OAB），2004年8月首次在荷兰、德国、英国、法国及丹麦同步上市，2004年11月获得美国FDA的上市许可，其具有如下的结构式：

现有文献中公开了多种制备索利那新的方法，如专利文献EP0801067、WO2005105795、WO2007147374、WO2009142522和WO2011086003报道了通过氯甲酰化异喹啉制备琥珀酸索利那新的方法，但氯甲酰化异喹啉中间体不稳定且在制备氯甲酰化异喹啉时收率低，杂质多且难以去除，还需要用到毒性较大的光气，不利于工业化大生产。

专利文献WO2012001481、WO2009139002、WO2009011844、WO2007076116和WO2008011462中则报道了采用乙氧基甲酰化异喹啉作为中间体制备琥珀酸索利那新的方法，但该路线中采用的氯甲酸乙酯毒性大，且乙氧基甲酰化异喹啉与喹宁醇进行酯交换需要长时间的高温回流，耗能大，收率低。

专利文献US20090203915A1对上述路线进行了改进，通过式I所示的化合物(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯在温和的条件下与喹宁醇发生酯交换反应生成索利那新，最后成盐得到琥珀酸索利那新，反应路线如下：

但该文献制备得到的式I所示化合物不是固体形式，而是淡黄色油状物，这种形式的中间体不利于杂质的去除、中间体分离和保存，也不利于产品的稳定，严重影响着产品的规模化生产和纯度。因此如何获得(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的固体形式物质对于琥珀酸索利那新而言，具有十分重要的意义。

发明内容

针对现有技术存在的不足和空白，本发明的发明人提供了一种晶体形式的(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯以及该晶体形式的制备方法，所获得的晶体晶型A在制备琥珀酸索利那新的过程中具有易于溶解、反应条件温和、稳定性良好的优点，不需要长期的高温回流条件，增加了工业的可操作性、降低了能耗及生产成本。由于晶型A的稳定性良好，有利于生产过程中杂质的去除和中间体的保存，极大地改善了现有琥珀酸索利那新生产工艺采用油状中间体的各项缺点。

本发明首先提供一种化合物I也就是(1S)-1-苯基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苯酯的新晶型A，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.6±0.2°，17.5±0.2°，18.8±0.2°，19.3±0.2°，19.6±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°处有特征峰。

具体地，所述晶型A，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.8±0.2°，10.6±0.2°，13.8±0.2°，16.8±0.2°，17.3±0.2°，17.5±0.2°，17.8±0.2°，18.8±0.2°，19.3±0.2°，19.6±0.2°，20.2±0.2°，20.6±0.2°，21.2±0.2°，21.3±0.2°，21.8±0.2°，22.3±0.2°，23.0±0.2°，24.6±0.2°，25.8±0.2°，27.1±0.2°，27.5±0.2°处有特征峰。

更具体地，所述晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射的特征峰具有如下的相对强度I：