[发明专利]一种苄达赖氨酸合成工艺

说明书

本发明提供一种苄达赖氨酸合成工艺。本发明所述苄达赖氨酸合成工艺是以苄达酸和L‑赖氨酸为原料，分别溶解在95%乙醇和纯化水中混合后反应成盐得到苄达赖氨酸粗品，然后重结晶得成品。本发明制得的苄达赖氨酸成品均为白色或类白色结晶性粉末，总收率80%以上，含量为99%～101%，杂质A（3‑羟基‑1‑苄基吲哒唑）小于0.05%或未检出，总杂小于0.2%。本发明成盐反应和精制条件温和，反应时间短，收率高，纯度高，成本低，适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种化学药物的制备工艺，具体涉及一种苄达赖氨酸合成工艺。

背景技术

当今社会白内障是老年人的常见病，多发病，不及时治疗容易致盲，除了白内障摘除手术外，以往药物治疗效果并不明显。

苄达赖氨酸【英文名称】Bendazac Lysine，化学名称：L-赖氨酸（1-苄基-1H-吲哒唑-3-氧基）乙酸盐，分子式：C₆H₁₄N₂O₂·C₁₆H₁₄N₂O₃，分子量：428.49，结构式如下：

苄达赖氨酸是由Angelini制药集团公司作为抗白内障药物进行研究开发，早在1983年就在意大利上市。上市剂型主要有片剂和滴眼剂两种，目前国内也有很多家企业在生产销售。该品是醛糖还原酶(AR)抑制剂，文献报道对晶状体AR有抑制作用，所以用苄达赖氨酸(BDZL)滴眼液抑制眼睛中AR的活性，达到预防或治疗白内障的目的。

苄达赖氨酸主要成份是由苄达酸和L-赖氨酸两部分组合，其中苄达酸是一种消炎镇痛剂，所以临床发现苄达赖氨酸有一定抗炎功效，可作为临床治疗各种皮症。在中国专利申请CN1568976A中提到了该药在动物实验上显示有治疗糖尿病肾病的作用，在中国专利申请CN1739502A中提到了该药有治疗糖尿病周围神经病变的作用。既然苄达赖氨酸有如此功效，又有比较好的市场前景，我们很有必要对合成工艺做更好的改进，做到成本低，收率高，质量好，另外更要从患者安全性及环保方面考虑。目前苄达赖氨酸的合成方法很多，大致是四步反应。第一步合成是以苯肼为起始原料,与氯化苄经苄基化反应,制得α-苄基苯肼。第二步合成是用α-苄基苯肼与尿素在高温条件下反应成环,制得3-羟基-1-苄基吲哒唑。第三步合成是用3-羟基-1-苄基吲哒唑与氯乙酸经过羧甲基化反应,制得苄达酸即α-[(1-苄基-1H-吲哒唑-3-基)氧]乙酸。第四步合成是苄达酸与L-赖氨酸在四氢呋喃中进行成盐反应,然后在乙醇中重结晶,得到终产物苄达赖氨酸。

在合成苄达赖氨酸时，最终以苄达酸和L-赖氨酸成盐制得粗品时，无法避免的会引入3-羟基-1-苄基吲哒唑这个杂质。

2009年09期吉林大学硕士论文提到在90%四氢呋喃中成盐经对该方法试验三批，试验结果是得到的苄达赖氨酸熔点偏低，有关物质偏高。

广东化工2012,10（39）报道了苄达赖氨酸合成工艺的研究，经过一系列实验研究表明虽然收率有所提高，但只用95%乙醇做成盐反应的溶剂，在反应过程中会使L-赖氨酸溶解度降低，不能达到完全均相反应，需要加热至回流才能溶清，且反应温度80℃（乙醇沸点78.5℃），反应不够温和，反应时间长，对水溶性杂质无法有效去除，有关物质偏高，含量会降低，对产物的溶解性减小，热过滤时容易析出，不利于生产。

化工时刊2006,20（4）报道了一种苄达赖氨酸的合成方法，经过一系列的试验证明，该方法制得的苄达赖氨酸均含3-羟基-1-苄基吲哒唑，杂质含量都大于1%，严重影响产品的质量。