[发明专利]阿加曲班中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及阿加曲班中间体的合成方法。

背景技术

阿加曲班（Argatroban，化合物1）最早是由日本三菱（Mitsubishi）化学研究所研制开发的抗血栓药，其商品名为诺保思泰（Novstan），化学名为(2R,4R)-4-甲基-1-[N-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，结构式如下：

由其结构可知，阿加曲班分子中具有4个手性中心，其中精氨酸片段5位以及哌啶甲酸片段7位和9位上的手性中心具有确定的构型，而四氢喹啉环21位上的手性中心没有确定的构型。目前临床上使用的是21（R）和21（S）阿加曲班的混合物，两者分别占的百分比通常为63%～67%：33%～37%。

现报导的阿加曲班的合成路线都是以硝基-L-精氨酸为起始原料，以哌啶羧酸酯或喹啉磺酰氯的缩合先后次序不同，构成两条主要的路线。第一条路线为硝基-L-精氨酸的氨基用叔丁氧羰基保护、与哌啶羧酸酯缩合、去叔丁氧羰基、与喹啉磺酰氯缩合、酯水解、氢化去硝基得阿加曲班（EP8746、CN1951916、US4258192、US4201863、JP8115267等，路径1）。第二条路线为硝基-L-精氨酸与喹啉磺酰氯缩合后再与哌啶羧酸酯缩合、酯水解、氢化去硝基得阿加曲班（US4117127、JP02-212473、EP823430、EP8746、CN101348481等，路径2）。而在阿加曲班的几个手性中心中，精氨酸片段5位的手性中心属于氨基酸类手性中心，此类手性中心在PH和温度条件改变时，非常容易发生消旋化，这越发加大了阿加曲班的合成难度。

路径1

路径2

无论使用以上哪种路线合成阿加曲班，都会涉及到与3-甲基-8-喹啉磺酰氯（化合物4）的缩合反应，反应底物可以是硝基-L-精氨酸（化合物2），也可以是硝基-L-精氨酸的哌啶羧酸酯及其衍生物（化合物3），比如(2R,4R)-1-[N-硝基-L-精氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯及其盐（盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐等等）。

专利CN101348463中报道了硝基-L-精氨酸和3-甲基-8-喹啉磺酰氯的缩合反应，虽然通过解决反应过程中水分控制的问题减少了对后续合成步骤的影响，但是该步反应收率非常低，仅为50%左右，而且纯度也不理想，若应用于工业大生产中，势必造成物料的大量浪费和生产成本的增加。专利EP823430中也报道了此步缩合反应，经实验证明其化学纯度和光学纯度都较差。EP8746、CN101914133、CN101235031等专利中，报道了(2R,4R)-1-[N-硝基-L-精氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐与3-甲基-8-喹啉磺酰氯的缩合反应，虽收率可达90%，但产物的化学纯度和光学纯度均不够理想，得到的光学异构体会继续参与后续的反应，作为杂质引入成品，很难将其与成品分离开来，大幅增加了纯化成本，直接影响了合成阿加曲班的总收率和成品质量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿加曲班中间体合成的新方法。

本发明提供了式I所示阿加曲班中间体的合成方法，它包括如下操作步骤：

其中，R1为-OH；或R1为其中R2为酸或无；

取式II所示化合物和3-甲基-8-喹啉磺酰氯，在水和醇的混合溶剂中，碱存在下反应，精制，即得式I所示阿加曲班中间体。

现有合成方法中，多采用水和四氢呋喃或氯仿的混合溶剂反应，其反应溶剂具有毒性，且所得产物的化学纯度和光学纯度都有待提高。本发明研究发现，将反应溶剂改用水和醇的混合溶剂后，所得精制产物（即式I所示阿加曲班中间体）的纯度显著提高。本发明中所述的光学纯度，是指阿加曲班精氨酸官能团上的光学纯度（即式I“*”标记C的光学纯度），其光学纯度百分含量以S构型计。

具体地，上述反应可以为：

其中，当R1为R2为酸时，式II化合物即为(2R,4R)-1-[N-硝基-L-精氨酰基]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的酸盐，目前使用的用于此反应的酸盐原料均可适用于本发明。进一步地，R2中所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸或三氟乙酸。

其中，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇的任意一种或两种以上的组合。所述组合可以是甲醇+乙醇、乙醇+叔丁醇。

其中，所述碱为无机碱。