[发明专利]一种阿齐沙坦晶型A及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，即阿齐沙坦的制备方法，属于医药领域。

背景技术

阿齐沙坦，即1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，结构如式I所示。该药是日本武田公司开发的一种选择性血管紧张素II受体拮抗剂，具有降压和中枢神经作用，可以单独使用或和其它降血压药物一起使用，用于治疗高血压症。

CN93100006.8报道阿齐沙坦的制备方法。采用化合物6作为起始物料，与水合肼、氯化铁反应得到化合物7；化合物7再与原甲酸四乙酯反应，环合后得到化合物8；盐酸羟胺与化合物8反应得到化合物9，再与氯甲酸乙酯反应，加热环合得到化合物10；化合物10经过一步水解得到阿齐沙坦。

该反应路线需使用氯甲酸乙酯，并加热环合才能得到化合物10，氯甲酸乙酯为剧毒溶剂，在工业化生产中存在较大的安全隐患。同时，环合的温度较高，产生的杂质也较多，整体收率不高。

WO2006107062提供了一种苯并咪唑衍生物的制备方法，采用上述8的类似物先与盐酸羟胺反应，处理得到的产品，直接用N,N’-羰基二咪唑（CDI）及1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）反应，得到化合物11。路线如下：

对比化合物专利，该条路线做了较大的改进，氰基与盐酸羟胺反应生成肟之后，直接与CDI在碱DBU存在下室温缩合得到化合物11，两步总收率83%。比较适合工业化生产。不过在后续研究中发现这种盐酸羟胺与氰基成肟的反应收率偏低，达不到文献值，也不能满足大生产需求。

CN102766139公开了一种阿齐沙坦多晶型A，其X射线粉末衍射图在9.1±0.2、12.6±0.2、18.2±0.2、20.3±0.2、21.4±0.2和23.5±0.2度2θ处含有峰。同时，公开了多晶型A的制备方法，采用一种或者两种溶剂重结晶得到。该方法得到的阿齐沙坦粒径较大，不能直接用于制剂生产，需粉碎后才能投料，稳定性研究表明，粉碎后制得的制剂的有关物质含量偏高。

CN103044412公开了一种阿齐沙坦多晶型的制备方法，将阿齐沙坦在一定比例的水和四氢呋喃中重结晶。该方法得到的阿齐沙坦有关物质仍偏高，且粒径较大，不能直接用于制剂生产。

因此，减小阿齐沙坦原料的粒径，同时降低其有关物质含量，可以减少生产工序、提高制剂质量，尤其是可以提高制剂的稳定性，结合阿齐沙坦的市场应用前景，有必要研究一种制备粒径小、不需粉碎、有关物质含量低的阿齐沙坦的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿齐沙坦的制备方法，得到的阿齐沙坦粒径小，不需经过粉碎工艺，即可直接过筛后用于制剂生产，且有关物质含量低。

本发明的技术方案为：

一种阿齐沙坦晶型A，其X射线粉末衍射图在9.132±0.2度、12.729±0.2度、15.344±0.2度、18.314±0.2度、18.638±0.2度、19.333±0.2度、19.957±0.2度、20.389±0.2度、21.445±0.2度、21.804±0.2度、23.520±0.2度、23.954±0.2度、25.241±0.2度、25.573±0.2度、26.661±0.2度、28.741±0.2度处显示出衍射峰。

进一步，所述阿齐沙坦晶型A的制备方法，其结晶方法为：

（ⅰ）取阿齐沙坦粗品，加入5-10倍量溶剂，搅拌溶清，冷却、析晶、过滤、干燥，得产品a；

（ⅱ）将产品a用碱溶液溶解，溶清后，加入酸溶液，调节_pH，搅拌、析晶，抽滤，滤饼干燥，即得细粉末晶体。

进一步，所述步骤（ⅰ）中，所述溶剂为乙酸乙酯、正丁醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺中的任一种或任两种溶剂的组合。

进一步，所述步骤（ⅰ）中，所述溶剂为乙酸乙酯与四氢呋喃的比例为1:1～1:5。

进一步，所述步骤（ⅰ）和步骤（ⅱ）中，所述干燥为真空干燥，干燥温度为15～55℃，优选20～50℃。

进一步，所述步骤（ⅱ）中，所述碱溶液为碳酸钠溶液、碳酸氢钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钠溶液中的任一种；