[发明专利]5-芳硒基苯并咪唑类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种5-芳硒基苯并咪唑类衍生物及其用途，确切地说，涉及该类化合物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂在制备抗肿瘤的药物方面的应用。

背景技术

恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。寻找和发现治疗与预防肿瘤的新药是当前面临的重大课题。

Combretastatin A-4（CA-4）是从南非柳树中分离得到的顺式二苯乙烯类天然产物，其化学名称为(Z)-2-甲氧基-5-(3,4,5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4为微管蛋白聚合抑制剂，呈现很强的抑制肿瘤细胞增殖活性，其前药CA-4磷酸盐（CA-4P）已在美国进入三期临床研究阶段。以CA-4为先导化合物设计、合成新的抗肿瘤活性化合物的研究已有大量报道，但多数CA-4类似物存在或活性不够高、或毒性较大、或合成比较复杂等缺点。相关报道参见G.R.Pettit,et al.Experientia,1989,45,209;N.H.Nam,Current Medicinal Chemistry,2003,10,1697;G.C.Tron,et al.Journal of Medicinal Chemistry,2006,49(11),3033.

5-芳硒基苯并咪唑类衍生物作为抗肿瘤活性研究目前尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于设计、合成具有良好抗肿瘤活性的Combretastatin A-4的结构类似物，即5-芳硒基苯并咪唑类衍生物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。

本发明涉及定义如下的通式Ⅰ的衍生物：

其中

n为0、1、2；

R₁为氢、羟基、卤素、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基氨基、二C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆酰基氨基、C₁-C₆烷氧碳酰氨基、巯基、C₁-C₆烷基取代巯基、5～6元芳香杂环；

A为或

R₂～R₉各自独立地为氢、羟基、氰基、卤素、硝基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基氨基、二C₁-C₆烷基氨基、C₁-C₆酰基氨基；或者相邻的两个取代基为-OCH₂O-从而构成五元环；或者相邻的两个取代基为-OCH₂CH₂O-从而构成六元环；或者相邻的两个取代基为-CR₁₀=CR₁₁-CR₁₂=CR₁₃-从而构成六元环，其中，R₁₀～R₁₃各自独立地为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基氨基、二C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄酰基氨基；

其前提条件是：R₁～R₁₃不同时为氢。

本发明优选涉及定义如通式Ⅰ的衍生物：

其中

n为0、1、2；