[发明专利]一种可注射的中空羟基磷灰石微球/壳聚糖复合药物载体材料及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域，尤其涉及一种可注射成型的中空羟基磷灰石微球/壳聚糖复合药物载体材料及其制备方法。

背景技术

可注射性水凝胶是指注射前为流动的液体，可通过注射的方法经皮下注射入体内，并能原位凝胶化，形成具有三维多孔结构的支架，并发挥骨传导的作用。壳聚糖（chitosan，简称CS），是自然界唯一大量存在的碱性多糖，能够在体内经过酶解作用而水解，产物对人体无毒，具有良好的组织相容性、生物可降解性和粘附性，且来源广泛、价格便宜，便于大规模生产。此外，壳聚糖还具有抗血栓、促进伤口愈合及软、硬组织的重建等生物活性，因而在医学、生物学领域得到了深入的研究和广泛的应用。中国专利CN101148520A研究的温敏壳聚糖水凝胶表明β-甘油磷酸钠可诱导壳聚糖在生理温度（37℃）下发生溶胶-凝胶转变，赋予其可注射成型性。较之于传统的水凝胶，可注射水凝胶类医用植入材料适应了微创外科技术发展的要求，具有微创伤修复组织缺损或畸形、组织损伤小、不破坏修复区血供、操作简单易行等优点。

药物缓释技术是指对药物的缓慢非平衡释放，特别是对半衰期短或者需要频繁给药的药物，可以使血药浓度平稳，峰谷波动小，有利于保持药物恒定的疗效。CS中含有大量游离氨基，带有正电荷，具有较强的吸附作用，能结合酸分子，利用壳聚糖这种特性，可以将其作为生长因子的载体，控制生长因子的释放速度。中国专利CN101574512A将壳聚糖水凝胶与多种促进血管生长因子结合，表明壳聚糖温敏水凝胶可实现bFGF、PDGF-BB、VEGF等多种因子的缓释。然而，研究也表明单独将药物与壳聚糖基材料复合，存在治疗初期的药物突释、释放周期短的缺陷。

姚爱华等通过硼酸盐玻璃原位转化法制备出一种表面多孔、内部中空的羟基磷灰石微球，研究证明该材料作为人重组骨形态发生蛋白（rhBMP-2）的载体，所负载生长因子的体外缓释周期达到30天以上，且生长因子的活性未受影响（姚爱华等，中空羟基磷灰石微球作为rhBMP-2缓释载体的研究，无机材料学报，2011，26(9):974-978）。但要将中空羟基磷灰石微球用于临床治疗，首先需要使其成型并具有一定的力学性能，同时为了实现对骨缺损或骨折的微创治疗，要求材料具有可注射成型性。因此，将中空羟基磷灰石微球作为分散相，与壳聚糖基水凝胶复合制备成复合药物载体无疑是一种理想的选择。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种可注射成型的中空羟基磷灰石微球/壳聚糖复合药物载体材料，复合材料中，中空羟基磷灰石微球为分散相，壳聚糖与β-甘油磷酸钠制备的温敏水凝胶为连续相，将骨生长因子等药物装载到中空羟基磷灰石微球中，并将其与壳聚糖和β-甘油磷酸钠制备的水凝胶复合，能够实现药物的缓慢、可控释放，同时赋予材料可注射成型性，实现对骨缺损或骨折的微创治疗。

本发明的另一个目的是提供一种上述可注射成型的中空羟基磷灰石微球/壳聚糖复合药物载体材料的制备方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种可注射的中空羟基磷灰石微球/壳聚糖复合药物载体材料，包括以下质量百分含量的组分：

所述中空羟基磷灰石微球的尺寸为2～5μm。

所述壳聚糖的脱乙酰度为80～95%。

所述药物为rhBMP-2等生长因子、溶菌酶等蛋白质、万古霉素等抗生素类药物。

本发明还提供了一种上述可注射的中空羟基磷灰石微球/壳聚糖复合药物载体材料的制备方法，包括以下步骤：首先，将药物装载入中空羟基磷灰石微球中，然后制备壳聚糖温敏水凝胶，最后，将载有药物的中空羟基磷灰石微球与壳聚糖温敏水凝胶以固液比为（0.05～0.2）g/10ml混合，搅拌获得可注射的中空羟基磷灰石微球/壳聚糖复合药物载体材料。

所述中空羟基磷灰石微球的制备方法包括以下步骤：