[发明专利]一种溴化丙胺太林及其中间体呫吨-7-羧酸的制备方法

说明书

本发明属于消化系统抗胆碱药物溴化丙胺太林及其中间体呫吨-7-羧酸的制备方法。

溴化丙胺太林是用于胃与十二指肠溃疡及肠胃道痉挛的抗胆碱药物。如美国专利USP2659732所揭示，目前国内外的制各方法，通常是以呫吨酮为起始原料，先经还原，氰化、水解，中和反应制得呫吨-7-羧酸，再经酯化，成盐反应制得溴化丙胺太林。

但所得的溴化丙胺太林粗品需用丙酮，异丙醇进行精制，以便使其能符合药典标准。其中有关杂质的检查项目难以合格，由于有关杂质与溴化丙胺太林性质极为相近，不合格产品的返工极为困难。通常，不合格产品返工的一般方法是以溶剂再结晶或用酸碱法等简便的方法来处理。而溴化丙胺太林有关杂质斑点超过药典标准却不能采用以上简单方法使其达到药典标准，而必须采用以下方法回收呫吨-7-羧酸：

不合格溴化丙胺太林水解→呫吨-7-羧酸钠中和→呫吨-7-羧酸然后再进行酯化，成盐反应，以求得到合格产品。不合格产品的返工，精制极为麻烦，且损失极大。

呫吨-7-羧酸是制备溴化丙胺太林的重要中间体，也是一种化工产品，如要获得较高质量的产品，需要进行精制。通常采用酸碱法精制，但效果极差，也有用丙酮重结晶等方法，但操作较烦，丙酮消耗太大，成本太高，难以进行工业化生产。

本发明的目的是提供一种无须再进行精制，操作简便，收率提高、成本下降，适用于工业化生产的直接获得高质量中间体呫吨-7-羧酸及溴化丙胺太林成品的制备方法。

本发明采用在7-氰基呫吨水解成呫吨-7-羧酸钠后，于碱性水溶液状态用二乙氧基甲烷提去杂质，然后再进行中和反应的方法，制呫吨-7-羧酸。

本发明采用以上述方法制得的呫吨-7-羧酸进行酯化，成盐反应，即可无须精制直接获得符合药典规格的溴化丙胺太林成品。

本发明中有关在7-氰基呫吨水解成呫吨-7-羧酸钠后，于碱性水溶液状态，用二乙氧基甲烷提去杂质，再进行中和反应制得呫吨-7-羧酸的方法，以及以上述方法制得的呫吨-7-羧酸进行酯化，成盐反应制取溴化丙胺太林的方法，至今未见报导。

采用本发明的方法，可根据需要，无须进行精制或返工，方便地直接获得合格的呫吨-7-羧酸或溴化丙胺太林成品，且操作简便，收率提高，成本下降，适合于工业化生产。