[发明专利]一种伊拉地平合成产物后处理的方法

说明书

技术领域

     本发明属于医药技术领域，涉及一种伊拉地平合成产物后处理的方法。

背景技术

     伊拉地平是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，属于新一代的抗高血压产品，具有明显的降压作用和抗动脉粥样硬化作用，对血管的选择性高，能舒张外周血管、冠状血管和脑血管，使血压下降，伊拉地平生效较慢(2 ～ 4 周)，持续时间较久，通过维持或恢复左心室内皮下的血流，防止局部缺血性损害，改善心绞痛及充血性心力衰竭病人的运动量，在治疗高血压的同时，对心脏的作用较小，对心脏有保护作用。长期应用耐受性更好，将成为高血压疾病的重要治疗药物。其结构式如下：

                                                 

    按美国专利US4466972及中国专利申请号200810205014.1(公开号CN101768153A）中伊拉地平制备方法，其中产物后处理方法如下：中止反应后将反应物浓缩，残留物CH₂Cl₂溶解，水洗，干燥，浓缩，得黄色泡沫状固体。加乙醇加热溶解，搅拌析晶（过夜），得淡黄色粉末伊拉地平。该方法所得产物杂质含量高，纯度较低。

    因此，有待于寻求一种简单的后处理方法，使其能够提高产物的纯度，提高产品的收率。 

发明内容

     本发明目的在于提供一种简单可行的伊拉地平合成产物后处理方法。该方法能够除去更多的杂质，从而提高产物的纯度。

    本发明是通过如下方法实现的：在产物重结晶前进行打浆纯化。

其具体步骤如下：合成反应结束后加入适当溶剂溶解，经过水洗、干燥、浓缩等步骤后打浆纯化，将得到的湿品进行重结晶得伊拉地平。

   其中所述溶剂选用乙酸乙酯。

   所述打浆应用试剂选用甲苯。

   所述打浆过程为先升温至40-80℃，再保温20-60min，再在10-30℃搅拌6-24h。优选条件为升温至40-60℃，保温30-50min，再在10-30℃搅拌10-24h。

   所述重结晶溶剂选用3:7（v/v）异丙醇/水。

   由于溶液极性：甲苯（2.4）＜乙酸乙酯（4.30）=异丙醇（4.3）＜水（10.2），根据相似相溶原理，在重结晶之前应用甲苯进行打浆纯化，除去产物表面不溶于水、异丙醇、乙酸乙酯的杂质，使产物纯度更高，并使得目的物更易结晶。

具体实施方式

下面结合具体实施案例，进一步阐述本发明。

对比例1：

按照中国专利申请号200810205014.1(公开号CN101768153A）和美国专利US4466972方法制备，其产物后处理过程相同，具体如下：

      终止反应，将反应物浓缩，残留物CH₂Cl₂溶解，水洗，干燥，浓缩，油泵抽干，得黄色泡沫状固体。加乙醇加热溶解，搅拌析晶（过夜），得淡黄色粉末伊拉地平（HPLC纯度：99.0%，同系物杂质含量0.452%）。

实施例1：

终止反应，将反应物浓缩，残留物CH₂Cl₂溶解，水洗，干燥，浓缩，油泵抽干，得黄色泡沫状固体。加异丙醇加热溶解，搅拌析晶（过夜），得淡黄色粉末伊拉地平（HPLC纯度：99.1%，同系物杂质含量0.433%）。

实施例2：

终止反应，将反应物浓缩，残留物乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，浓缩，油泵抽干，得黄色泡沫状固体。加异丙醇加热溶解，搅拌析晶（过夜），得淡黄色粉末伊拉地平（HPLC纯度：99.1%，同系物杂质含量0.415%）。

实施例3：

      终止反应，将反应物浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，浓缩，油泵抽干，得黄色泡沫状固体。加入甲苯，升温60℃，保温50min，室温搅拌15h，过滤，得湿品。加3:7（v/v）异丙醇/水加热溶解，搅拌析晶（过夜），干燥，得伊拉地平。（HPLC 纯度：99.5%，同系物杂质含量为0.064%）。  

实施例4：

     终止反应，将反应物浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，水洗，干燥，浓缩，油泵抽干，得黄色泡沫状固体。加入甲苯，升温80℃，保温30min，10℃搅拌6h，过滤，得湿品。加3:7（v/v）异丙醇/水加热溶解，搅拌析晶（过夜），干燥，得伊拉地平。（HPLC 纯度：99.7%，同系物杂质含量为0.078%）。

实施例5：