[发明专利]N-(2-氟苯基)-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的衍生物及其应用，属于药物技术领域。 

背景技术

黑色素瘤是一种恶性程度相当高的恶性肿瘤，又称恶性黑瘤，大多原发于皮肤，也可起源于眼、鼻腔等处，早期可发生转移，转移部位多见肺、脑。黑色素瘤是皮肤疾病中导致死亡的最主要的病种。美国国家癌症研究所预计2013年有多达76690名美国人被诊断为黑色素瘤，并且有9480名死于此种疾病。2013年5月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种新药用于治疗转移性黑色素瘤和不能行手术治疗的黑色素瘤病人，同时这种新药的使用也可用于诊断该病人是否适合接受治疗。这种新药的化学名称为：N-[3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺。商品名称：达拉菲尼（Dabrafenib）。该药物为BRAF抑制剂，适用于携带BRAF V600E突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤患者的治疗。FDA指出近半数起源于皮肤的黑色素瘤都存在BRAF基因突变。BRAF基因编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶BRAF与细胞生长调控密切相关。在黑色素瘤中，BRAF常常突变引发细胞生长调控紊乱。达拉菲尼针对突变型BRAF--Val600BRAF发挥作用。一项针对黑色素瘤中常见基因突变的实验性药物研究证实，达拉菲尼成功地缩小了发生脑转移的黑色素瘤患者的肿瘤病灶，有效率达90%。在达拉菲尼的临床试 验研究中发现，与化疗相比，达拉菲尼显著改善了病人的无进展生存期和总生存期。由于在使用达拉菲尼进行治疗时，通常为了达到治疗效果而加大用药剂量，导致产生很多药物不良代谢问题，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治疗过程中会对人体产生很多毒副作用，治疗中的患者通常会出现不同程度的不良反应，最严重的不良反应包括：发生皮肤鳞状细胞癌的风险升高，高烧伴发低血压、重度寒颤、脱水、肾功能衰竭，和需要糖尿病药物控制的高血糖水平。最常见的不良反应包括：皮肤角化过度、头痛、高烧、关节痛、良性皮肤肿瘤的出现、脱发、手足综合症。同时FDA指出育龄期妇女使用达拉菲尼有导致胎儿损害的风险，男性病人和女性病人使用该种药物有导致不孕不育的风险。女性在接受达拉菲尼治疗前应确认是否妊娠，男女患者均应被警告这些风险并需要采取节育措施。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，同时可解决药物的不良代谢问题，在用药过程中的毒副作用小。 

本发明是通过以下技术方案予以实现的。 

N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物，具有下列化学结构通式： 

式中R₁,R₂,R₃独立地为氢或氘或氟，其中至少有一个为氘或氟。 

上述的N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其中，R₁,R₂,R₃中一个或几个为氘。 

上述的N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其中，R₁,R₂,R₃均为氘。 

上述的N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其中，R₁,R₂,R₃中一个或几个为氟。 

上述的N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物，其中，R₁,R₂,R₃均为氟。 

上述的N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物的应用，所述衍生物在制备治疗携带BRAFV600E突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤疾病的药物中的应用。 

本发明所述N-（2-氟苯基）-2,6-二氟苯磺酰胺的衍生物可作为治疗携带BRAFV600E突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤疾病的药物的活性成分，该药物中也可含有有效量的所述衍生物及可药用载体或赋形体，制成适合使用的剂型。给药系统可以是白蛋白结合型注射液、脂质体、粉针、纳米粒和环糊精包合物等，给药剂 型可以是注射液，也可以是固体剂型或半固体剂型，如可以是注射剂、片剂、囊剂、丸剂、散剂或颗粒剂等。