[发明专利]预测乳腺癌新辅助化疗疗效的生物标记物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于生物技术和医学领域，涉及一种预测乳腺癌新辅助化疗疗效的生物标记物及其用途。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%，位居女性恶性肿瘤发病率的第一位。乳腺癌新辅助化疗又称术前化疗或初始化疗，本质属于辅助化疗，但其可能的作用机制又不同于一般的术后辅助化疗，它是指对非转移性肿瘤在局部治疗前进行的全身性、系统性的细胞毒性药物治疗。目前，诸多新辅助化疗方案不但可以用于晚期乳腺癌患者，而且还能让越来越多的早期乳腺癌患者受益，取得了良好的社会和经济效益。

新辅助化疗对可手术治疗的乳腺癌患者具有以下3个优点：(1) 达到病理完全缓解（pathologic complete remission，pCR），使患者的长期生存率明显提高。pCR是作为乳腺癌新辅助化疗疗效评估的一个有效指标，根据国际专家委员会推荐pCR定义为：新辅助化疗后，术后标本中在原发肿瘤组织及腋窝淋巴结均无恶性的组织学证据，或仅存原位癌成分。而新辅助化疗后，只要原发肿块或/和转移病灶仍有浸润性癌组织残留即划分为非pCR（Non-pathologic complete remission, NpCR）组。NSABP B-18试验最新公布的中位随访16年的研究结果显示：新辅助化疗和术后辅助化疗的无病生存率（disease-free survival，DFS）和总生存率（overall survival，OS）并无明显差异，但是新辅助化疗组中pCR患者的DFS和OS明显较非pCR患者长。另外，NSABP B-27比较了新辅助化疗后pCR患者和有肿瘤残留患者的生存期，发现前者的生存期明显延长，HR为0.33（P＜0.0001）。(2)降低肿瘤分期，局部进展期乳腺癌经过新辅助化疗后可以提高切除率，并能增加保乳手术的机会。NSABP B-18 研究结果发现新辅助化疗后67.8%的患者获得保乳机会，而先手术者保乳率为59.8%，两组有明显差异（P=0.002）。(3) 新辅助化疗可以进行体内药敏试验，防止耐药克隆的出现，为化疗方案的选择提供参考依据。

虽然，新辅助化疗的临床运用已有30多年的历史，近年来取得了较大进步，但随着研究的深入，也发现了不少亟待解决的问题和缺点：(1) 8%-10%的患者在接受新辅助化疗后出现疾病进展（progression disease, PD）,甚至失去局部治疗的时机。(2)另外,约20%的乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感。对于这部分患者来说，如果新辅助化疗不敏感而疗程过长，也可能会延误局部治疗的时机。正是这些原因，可能使部分医生和患者在开展新辅助化疗时过于保守，导致pCR率一般低于10%。在B-18和B-27这两项大型临床试验中的pCR率也仅有13%和26%。因此，需要一种有效的疗效预测指标，在化疗前就能够预测新辅助化疗的疗效，避免治疗的盲目性。

MALAT1 基因（metastasis associated in lung denocarcinoma transcript 1）即人肺腺癌转移相关转录本子1 基因，最初是在研究人非小细胞肺癌的转移中通过减除杂交法筛选鉴定出的一个新的长非编码RNA (long non-coding RNA, LncRNA)， 它是定位于人类11q13 染色体上， 长约8 700 bp 的非编码RNA， 缺乏有意义的开放性编码框，在体外无法翻译出相应的蛋白质.普遍表达于人类和鼠的组织细胞中，尤以神经系统突出。在早期非小细胞肺癌具有后期转移倾向的细胞株中，其表达水平对于无转移倾向细胞株显著上调，与患者生存率负相关。之后诸多研究显示，MALAT1与乳腺、胰腺、肺、结肠、前列腺和肝脏等组织恶性肿瘤均显著相关。研究发现，MALAT1可调控宫颈癌细胞株CaSKi肿瘤细胞凋亡通路中半胱天冬酶（Caspase）-3、-8，Ba，Bcl-2和Bcl-xL等，调控肿瘤细胞增殖和侵袭。

发明内容

本发明的目的是提供一种预测乳腺癌新辅助化疗疗效的生物标记物及其用途。

 一种预测乳腺癌新辅助化疗疗效的生物标记物，它为一种长非编码RNA，序列如SEQ ID NO：１所示，或者其对应的DNA序列。

 一种所述的生物标记物的用途，制备用于预测乳腺癌新辅助化疗疗效、临床诊断、筛选药物、治疗评估中的一种或多种的试剂盒。

   所述的试剂盒为定量或定性检测所述长非编码RNA的RT-qPCR试剂盒或测序试剂盒。