[发明专利]一种稳定的PGE1冻干乳及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体来说涉及一种稳定的PGE1冻干乳及其制备方法。 

背景技术

PGE1，又名前列腺素E1，是广泛存在于体内的生物活性物质。瑞典科学家 

Burgstrom等三人因为发现PGE1并对其展开的相关药理研究，而获得了1982年的诺贝尔医学奖。 

发明内容

由于PGE1具有极强的扩张血管的药物机制，能够有效治疗慢性动脉闭塞症等疾病，因此早在20世纪70年代就开始作为药物进行开发。由于PGE1几乎不溶于水，且稳定性较差，因此早期主要使用助溶剂或环糊精包裹，制作成为冻干粉针。冻干粉针属于全身用药，其浓度较大（通常为0.1mg/ml左右），由于前列地尔的药理活性极强，会造成全身血管肿胀及疼痛等严重的副作用，因此临床应用性很差。 

为了解决前列地尔冻干粉针临床应用的问题，PGE1注射液由日本科学家研制成功，并于20世纪80年代在日本上市。北京泰德制药股份有限公司从日本成功引进了该技术，并于1995年在国内上市。目前前列地尔注射液在国内上市十余年，年产量达到千万支。 

PGE1注射液中含有磷脂包裹的微小油滴组成的脂微球，其平均粒径在0.2μm左右。前列地尔分布于脂微球中，脂微球由于具有磷脂外壳，因此可以富集于体内毛细血管的血栓位置，从而形成靶向作用。由于脂微球具有靶向作用，前列地尔注射液中前列地尔的含量仅为5μg/ml，在保证药效的前提下极大降低了药物的副作用。 

由于PGE1注射乳剂采用了高温灭菌工艺，致使PGE1的含量有所降低，降解产物的含量则显著升高，由于PGE1的贮存条件（0-5℃）较为苛刻，有效期仅为1年。为了避免现有PGE1注射乳剂中存在的不稳定性和有效期短等缺陷，本领域人员进行了PGE1冻干乳剂的研究。中国专利CN1903206A采用人血清白蛋白与糖类物质一起作为冻干保护剂来控制药物含量，提高药物稳定性，但是由于人血清白蛋白为血液制品，属高风险药品，失重无法完全排除传染已知或未知致病因 子或病毒的可能性，因此，使用其作为辅料存在潜在风险。中国专利CN101843594采用环糊精包合PGE1结合形成包合物的形式，增加PGE1的产品的稳定性，降低注射用PGE1冻干乳剂中游离PGE1的水平，进一步降低血管刺激性的。但目前对环糊精辅料及其包合物在体内的安全性了解尚不深入，其静脉制剂随用量增加存在一定的肾毒性和溶血性。文献报道，静脉注射羟丙基β－环糊精的不良反应主要集中表现为肾毒性和溶血性，主要与该辅料的已知杂质β－环糊精有关，此杂质首先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种结果直接导致肾功能的减退甚至丧失。所以对羟丙基β－环糊精应非常严格的限定环糊精的残留量。虽然使用环糊精及其衍生物制成的冻干制剂，在处方中没有添加乙醇、丙二醇等混合溶剂，对血管的刺激性有一定的改善，但由于我们对其溶解机理、体内外的存在形式以及药物和辅料的体内代谢行为尚不清楚，由此引发如下思考：环糊精包合在增加药物溶解度的同时会伴随着药物效用的降低而降低，无法准确预测其在体内的分布规律等。同时由于环糊精类辅料多为人工合成的药用辅料，在合成的过程中会有难以分离的副产物生成，增加了产生毒副作用的风险。 

为了解决现有技术中对冻干制剂加入辅料过多，如白蛋白或环糊精及其衍生物或乳糖等有可能引起未知副作用，影响患者安全等问题。本发明人通过研究发现，采用精制蔗糖作为冻干保护剂，在处方中加入维生素E可以可很好的解决以上问题。在冻干过程中，水分升华去除，油滴分布在冻干保护剂的结晶间隙中，加水后，保护剂迅速溶解，油滴重新分布于水相中幸存均一的乳剂。该方法制备温度低，且可采用低温过膜除菌，因此适用于热敏感药物干乳的制备。而蔗糖和葡萄糖可以形成一种无定型基质，这种基质存在一个特殊的玻璃化转变温度（Tg），当低于这个温度时，基质以玻璃态存在，而当介于这个转变温度与熔点之间时，基质以橡胶态存在，它具有很高的粘度，未冻结的水分子围绕着冰晶存在于其中，在冻干过程中，这种高粘度的基质会降低水分子的流动性，减少冰晶的产生从而有利于乳剂的稳定。 

发明内容