[发明专利]一种含孟鲁司特钠的稳定的胶囊制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种稳定的孟鲁司特钠胶囊制剂及其制备方法。

背景技术

哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分（cellular elements）参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。根据临床表现哮喘可分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期。哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发；慢性持续期是指每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）；临床缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持3个月以上。哮喘患者若出现严重急性发作，救治不及时可能致命。哮喘控制不佳对患者的日常工作及生活都造成影响，可导致误工、误学，活动、运动受限，使生命质量下降，并给家庭及社会带来额外的经济负担。

近年来，从全球范围来看，哮喘患病率在世界大部分地区正在以惊人的速度上升，尤其在儿童中。有关哮喘的人群患病率国内外报道差别较大，但多数资料显示许多地区在10~20岁哮喘患病率增加了1倍，全球儿童哮喘患病率为3.3%~29.0%，成人哮喘患病率在1.2%~25.5%。我国城市0~14岁儿童哮喘患者患病情况调查发现，1990年患病率为0.91%，2000年平均累计患病率高达1.50%，10年间上升64.84%以上，上述统计数据说明我国的儿童哮喘患病率有明显上升趋势。辽宁省成人患病率为0.90%，与云南省的0.92%、广东省的0.99%、河南省的0.82%调查结果均非常接近，但目前缺乏全国范围内成人哮喘患病情况的流行病学资料。虽然在国际间儿童哮喘与过敏性疾病的研究（ISAAC）中发现，英国、澳大利亚和新西兰的哮喘患病率最高，发展中国家的哮喘发病率相对较低，但在我国现有的哮喘流行病学调查资料显示，上海市哮喘儿童的患病率高达4.52%，而粤西农村成人哮喘患病率也高达6.0%。

孟鲁司特钠口服后吸收迅速，绝对生物利用度约为70%。在研究的剂量范围内（≤200mg），孟鲁司特钠的药代动力学曲线呈线性。服药时间及性别对其药代动力学均无显著性影响。

体外受体结合试验结果显示，孟鲁司特钠能够与豚鼠肺细胞、羊肺细胞、人类dU937细胞及豚鼠体内获得豚鼠气管细胞中的CysLT1受体特异性结合。

体内药效学试验结果显示，经口、静脉或吸入途径给予经白三烯D4激发支气管收缩的豚鼠、松鼠猴及羊孟鲁司特钠后，其症状获得特异性缓解，而对其他支气管收缩剂激发的豚鼠的支气管收缩症状无效。

体内药效学试验结果显示，经口途径给予经单抗激发呼吸抑制的大鼠、蛔虫性支气管收缩的松鼠猴、羊及过敏性支气管收缩的松鼠猴孟鲁司特钠后，其症状均能获得显著缓解。

上述实验结果证实，孟鲁司特钠是一种能显著改善哮喘炎症指标的强效口服制剂，对CysLT1受体有高度的亲和性和选择性，其能有效地抑制半胱氨酰白三烯与CysLT1受体结合所产生的生理效应而无任何受体激动活性。

孟鲁司特钠由默沙东公司开发，是目前世界上最畅销的哮喘治疗药物，已经在世界多国有上市销售本品，国内现有的剂型有薄膜衣片、咀嚼片和颗粒。由于孟鲁司特钠比较不稳定，所以在压片的过程中容易出现含量下降，有关物质超限的问题。且胶囊剂能有效掩盖药物的不良气味，易于吞服，从而有效地提高用药的顺应性，特别适用于因吞咽困难或其他原因导致的，不宜服用片剂或抗拒服用片剂的患者。

为解决上述孟鲁司特钠片剂问题，结合孟鲁司特钠本身的物理化学性质，本发明提供了一种稳定的孟鲁司特钠胶囊的制剂及其制备方法。

面对我国大量的哮喘患者而言，现市场上销售的孟鲁司特钠药品并不能满足日益扩大的市场需求。我公司研究人员经过反复的实验，筛选出最优的制剂辅料，在成本降低的基础上还保证了品质，不仅具有与进口药品相当的疗效，同时价格合理，尤其适合需长期用药的患者，给广大患者提供了一种新的制剂选择，在满足市场需求的同时也造福了广大患者。

发明内容