[发明专利]甲磺酸达比加群酯组合物

说明书

技术领域：

本发明属于药物制剂领域。更具体地说，本发明涉及一种含有甲磺酸达比加群酯的药用组合物及其制备方法。 

背景技术：

本发明是关于甲磺酸达比加群酯的药用组合物。甲磺酸达比加群酯具有如下结构： 

甲磺酸达比加群酯具有抑制凝血酶作用及延长该凝血酶时间的作用，德国勃林格殷格翰将研制了该化合物的口服胶囊剂，商品名（PRADAXA），并于2008年在欧盟获得批准，于2010年获得FDA批准，2011在日本获得批准。勃林格殷格翰公司于2003年在中国申请了该制剂的专利，申请号为20091014980.6。由该专利可知，德国勃林格殷格翰的甲磺酸达比加群酯胶囊填充物为微型小丸，该小丸由酒石酸丸心、内隔离层、含药层、外隔离层组成。由此可见，勃林格殷格翰的甲磺酸达比加群酯胶囊生产工艺及其复杂，生产工序繁多、生产成本高。所以该工艺在国内很难实现工业化生产。 

本发明的组合物与现有技术相比具有以下优点：①制备工艺简单，无需使用流化床等特殊制药设备，容易实现工业化大生产。②生产周期短，生产效率高，所用辅料价廉易得，生产成本低。③剂型多样化，适用人群范围广，临床用药顺应性高。④释药迅速，临床用药起效快，提高临床治疗成功率。 

发明内容：

本发明的一个目的是克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种处方及制备工艺更合理更简便，更适于产业化，临床上安全有效的甲磺酸达比加群酯组合物。该组合物包括一个或多个可口服释放的剂量单位，每个剂量单位包含约10mg到500mg的甲磺酸达比加群酯与一种或多中可药用赋形剂的混合物。 

该组合物含有微粉化的甲磺酸达比加群酯和一种或多种医药上可接受的增溶剂。 

甲磺酸达比加群酯粒度分布范围D₉₀低于200μm，优选低于20μm 

该组合物增溶剂选自自脂肪酸山梨坦类、聚山梨酯聚、氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂 肪醇醚类、聚氧乙烯一聚氧丙烯聚合物类、聚氧乙烯氢化蓖麻油类、月桂酸聚乙二醇甘油酯类中的一种或几种，如吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆F188、月桂酸聚乙二醇甘油酯、十二烷基硫酸钠等。 

该组合物剂量单位选自片剂、胶囊剂、颗粒剂。 

该组合物赋形剂选自可药用的稀释剂、崩解剂、粘合剂润湿剂和润滑剂。 

权利要求8的组合物，含有 

（a）总量为组合物重量10%～85%的一种或多种可药用稀释剂。 

（b）总量为组合物重量0.2%到10%的一种或多种可药用崩解剂；和 

（c）总量为组合物重量0.5%到10%的一种或多种可药用粘合剂。 

所述稀释剂选自微晶纤维素、各类淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇（磷酸氢钙）等其中的一的一种或几种。 

所述崩解剂选择淀粉、羧甲基淀粉钠、羟乙基淀粉钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素其中的一种或几种。 

所述粘合剂选自包括润湿剂水或醇及二者的任一比例的混合溶液，以及加入或不加在润湿剂中的聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素等其中的一种或几种。 

采用本发明制得的甲磺酸达比加群酯制剂，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录ⅩC第一法），以0.01mol/L900ml为溶出介质，转速每分钟100转，依法操作，经5、10、15、30、45、60分钟时，取溶液10ml(同时补充同体积溶出介质)，滤过，摇匀，作为供试品溶液；另取甲磺酸达比加群酯对照品适量，精密称定，分别配制成83μg/ml的溶液作为对照品溶液，作为对照品溶液。照紫外可见分光光度法测定。按外标法计算每片的溶出量。以时间（分钟）对6片的累积溶出量（%）作曲线，即得各批样品的溶出曲线。结果见表1及图1。 

采用本发明制得的甲磺酸达比加群酯制剂，验参照中国药典（2010版）稳定性试验指导原则进行，分别将自制样品和上市样品放置在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%环境下进行加速试验，分别在0月、1月、2月、3月进行检测，考察其稳定性。结果见表2。 

附图说明：

图1：不同实施例甲磺酸达比加群酯组合物溶出曲线比较 

具体实施方式：

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。 

实施例1 

制备方法：