[发明专利]一种瑞格列奈药物制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及治疗2型糖尿病药物制剂的制备方法，具体的说，涉及非磺脲类降糖药瑞格列奈药物制剂的制备方法。

背景技术

瑞格列奈，化学名为：(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸，化学结构式为：

。

瑞格列奈由丹麦诺和诺德公司和德国勃林格殷格翰姆公司联合开发，于1998年4月在美国首次上市，在我国于1999年上市，是第一个非磺脲类餐后血糖调节剂，能快速地促进胰岛素分泌，降低餐后血糖，作用消失也快(一般于4h内作用消失)，用于饮食控制，减轻体重及运动锻炼不能有效控制其血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。瑞格列奈片可与二甲双胍并用。二者并用时对控制血糖比各自单独使用时更能达到协同功效。

药品质量关乎患者的生命安全，因此，对于药品研发生产过程中的安全有效、质量可控性均有较高的要求。其中有关物质、溶出度及小规格药品的含量均匀度考察是药品质量研究的重要内容。有关物质是指不同于有效成分的其他物质，其主要来源包括有效成分合成过程中残留的中间体、制剂生产过程中引入或产生的杂质、原辅料之间发生微量化学反应的产物等，有关物质过量是引发药品不良反应的重要原因之一，在保证原料纯度的基础上研究药物制剂的处方工艺，以确保制得药物制剂的有关物质能够保持在安全范围内是药品研发的重点内容。溶出度是体外评价药物释放过程的重要指标，药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中有效成分在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果有效成分不易从制剂中释放出来或释放缓慢，则该药物的吸收速度或程度就有可能存在问题，因此固体药物制剂一般均需要进行溶出度考察。含量均匀度用来表征规格较小的药物制剂中有效成分偏离标示量的程度。对于规格较小的固体制剂，由于有效成分与辅料用量悬殊，很难将用量非常小的有效成分均匀的分散在用量大的辅料中，导致每片／粒中有效成分含量不均，出现含量过高或过低的现象，从而影响患者用药的安全性。因此，小规格药物制剂必须考察含量均匀度。

固体制剂的生产一般均经过原辅料混合、制粒、压片或装入胶囊等过程，而其中的制粒尤为关键，是影响药品质量的重要工艺步骤。可选择性的采用湿法制粒或干法制粒，湿法制粒过程通常是将原辅料混匀后，加入粘合剂溶液，制粒、干燥、然后再进行压片，此过程为最传统的制剂生产过程，但存在步骤多，操作复杂等缺点；干法制粒是将原辅料混匀后压成大片，然后再将大片粉碎成大小合适的颗粒。瑞格列奈在高温和光照下易发生降解，尤其在溶解状态遇到高温时，瑞格列奈更易发生降解反应，药物的有关物质含量明显增加，不适合选择传统的湿法制粒；干法制粒可避免湿热对有效成分的影响，因此研究者通常选择干法制粒制备瑞格列奈固体制剂。然而瑞格列奈的溶解性差，其在水中不溶，在0.1mol／L盐酸溶液中微溶，并且瑞格列奈制剂规格小，一般不超过2mg，在与大量辅料混合并经过压片或装入胶囊过程后，不易保证其含量均匀度和溶出度，因此，急需开发一种既能保证瑞格列奈有效成分稳定性，又能保证制剂具有良好的含量均匀度和溶出度的制备工艺。

发明内容

本发明提供一种瑞格列奈药物制剂的制备方法，发明人发现，单纯利用干法制粒，无法保证制得的瑞格列奈药物制剂有良好的溶出度和含量均匀度，为了克服单纯利用干法制粒带来的缺陷，发明人经过大量的试验发现，在利用干法制粒的基础上，采用将瑞格列奈先与崩解剂混合，再将混合物与填充剂和微粉硅胶混合的方法，能够很好地同时解决瑞格列奈药物制剂有关物质、溶出度和含量均匀度的问题。

具体技术方案如下：

一种瑞格列奈药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将瑞格列奈与崩解剂混合均匀，得混粉a；

(2)将混粉a与填充剂，微粉硅胶混合均匀，得混粉b；

(3)将混粉b干法制粒；

(4)压片或装入胶囊。