[发明专利]可的松醋酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种甾体激素药物的化学合成方法，具体涉及可的松醋酸酯的制备方法。

背景技术

可的松醋酸酯是肾上腺皮质激素类药，有影响糖代谢、抗炎、抗过敏、抗毒等作用。主要用于治疗原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症，以及合成糖皮质激素所需酶系缺陷所致的各型先天性肾上腺增生症，必要时也可利用其药理作用治疗多种疾病。

可的松醋酸酯的制备，目前绝大多数生产厂家按《全国原料药工艺汇编》（国家医药管理总局，一九八零）中可的松醋酸酯工艺生产。该工艺的一部分描述以化合物4-孕甾烯－16ɑ，17ɑ－环氧－11ɑ－羟基－3，20－二酮为原料，经氧化、加成、氢化、上碘、置换得到化合物可的松醋酸酯（VI）。其反应式如下：

这种制备方法，合成步骤较长，收率偏低，同时反应还涉及到上溴、氢化等危险操作，对生产的要求较高。

可的松醋酸酯的制备，浙仙琚制药股份有限公司（CN201210496816.9）以4-孕甾烯－11ɑ，17ɑ－二羟基－3,20－二酮为原料，进氧化、上碘、置换三步反应制得可的松醋酸酯（VI）。其反应式如下：

这种制备方法，虽然合成步骤较短，但起始原料价格较高，同时反应涉及到上碘等高成本操作，工艺成本较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种可的松醋酸酯的制备方法，它使用相当比较便宜的起始原料，提高产品收率，节约生产成本。

解决上述技术问题，本发明化合物可的松醋酸酯的制备方法的技术解决方案为：

本发明的可的松醋酸酯的结构式如式Ⅵ所示，由化合物Ⅰ经过氧化反应，氰基取代反应，硅烷氧基保护反应，分子内亲核取代反应和置换反应制得，反应路线如下：

具体过程如下：

（一）氧化反应：优选在氮气保护下，将化合物Ⅰ加入有机溶剂和醋酸锰水溶液中，滴加占化合物Ⅰ重量的0.5～1.0倍的三氧化铬水溶液，滴加时间为3～10h，反应温度为0～50℃，最优选为40～50℃，滴加完毕后保温反应1.5～2h，水析，抽滤，干燥，得化合物Ⅱ；氧化反应的有机溶剂为碳原子数小于6的脂肪酸、碳原子数小于6的酮、碳原子数小于6的醚中的一种或多种，最好是丙酮、冰醋酸、二氯甲烷、三氯甲烷，最优选为丙酮和冰醋酸。

（二）氰基取代反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅱ加入有机溶剂中，加入占化合物Ⅱ重量0.3～1.0倍的氰化试剂，反应温度为0～50℃，优选为40～50℃，水析，抽滤，干燥后得到化合物Ⅲ；氰基取代反应的有机溶剂包括碳原子数小于6的脂肪醇类、碳原子数小于6的脂肪酸类或碳原子数小于6的醚类中的一种或多种，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮，最优选甲醇或乙醇；氰化试剂为丙酮氰醇、氰化钠或氰化钾，优选丙酮氰醇；氰基取代反应中优选加入占化合物Ⅱ重量0.05～2.0倍的催化剂，催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾中的一种或多种。

（三）硅烷氧基保护反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅲ加入有机溶剂和有机碱中，搅拌均匀，然后滴加占化合物Ⅲ重量0.5～2.0倍的硅烷氧基试剂，滴加时间为3～4h，滴加完毕后保温0.5～1h，反应温度选自0℃到60℃，优选30～40℃，反应完成后，加入水溶液终止，分液，油层浓缩至干，水析，过滤，干燥，得化合物Ⅳ；有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、碳原子数小于6的芳香烃和丙酮中的一种或多种，优选为三氯甲烷或甲苯；有机碱为4-二甲氨基吡啶、咪唑、三乙胺、DBU中的一种或多种，优选为咪唑和三乙胺；溴甲基二甲基氯硅烷、溴甲基二甲基溴硅烷、溴甲基二甲基碘硅烷中的一种或多种，优选溴甲基二甲基溴硅烷。

（四）分子内亲核取代反应：优选氮气保护下，将化合物Ⅳ加入有机溶剂中，搅拌，然后滴加占化合物Ⅳ摩尔当量3.0～5.0倍的碱金属试剂，滴加时间为4～8h，滴加完毕后保温0.5～1h，滴加温度和保温温度为-10℃到50℃，优选为10～20℃，反应完后，加入盐酸终止，分液，油层浓缩至干，水析，过滤，干燥，得化合物Ⅴ。分子内亲核取代反应的有机溶剂为四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、环己烷、乙醚、苯、碳原子数小于6的芳香烃中的一种或多种,优选为四氢呋喃和二甲基四氢呋喃；碱金属试剂为正丁基锂或叔丁醇钾反应。